Levodopa y ejercicio para adultos mayores con depresión y enlentecimiento psicomotor

La depresión en la vejez [LLD]), es frecuente, incapacitante y está asociada con altas tasas de suicidio consumado. Entre los pacientes con LLD con mayor riesgo de estos resultados adversos se encuentran aquellos que manifiestan una velocidad de procesamiento reducida y/o una velocidad de marcha reducida. Para desarrollar terapias novedosas que se necesitan con urgencia para la LLD, un enfoque razonable es apuntar a los sistemas subyacentes al desarrollo y la persistencia del enlentecimiento psicomotor. Uno de esos enfoques ha sido aumentar la señalización dopaminérgica, ya que los experimentos post mortem y los estudios de neuroimagen in vivo han implicado la disminución dopaminérgica relacionada con la edad en el desarrollo de la ralentización. L-DOPA es el precursor inmediato de la dopamina, se convierte en dopamina en las terminales nerviosas dopaminérgicas presinápticas y mejora la transmisión dopaminérgica en múltiples regiones del cerebro. A diferencia de otras intervenciones dopaminérgicas (es decir, estimulantes y agonistas de los receptores de dopamina), una amplia bibliografía muestra los efectos beneficiosos de la L-DOPA en el rendimiento cognitivo y la marcha en pacientes con enfermedad de Parkinson, al mismo tiempo que es un medicamento seguro y bien tolerado que es difícil para diferenciarse del placebo en términos de efectos secundarios.

Una segunda estrategia terapéutica que ha sido probada para LLD y es relevante para el enlentecimiento psicomotor es el entrenamiento con ejercicios aeróbicos. Varios informes y revisiones metaanalíticas sugieren que el ejercicio es un tratamiento no farmacológico eficaz para la depresión, incluida la depresión en adultos mayores. El estudio reciente más grande encontró que el ejercicio aeróbico progresivo realizado tres veces por semana durante 30 minutos durante 24 semanas fue efectivo para la depresión y se toleró extremadamente bien (tasa de abandono del 14,3 %, cumplimiento de la intervención del 70 %). El entrenamiento físico puede ser eficaz para la LLD al contrarrestar los cambios nocivos relacionados con la edad relacionados con su desarrollo y mantenimiento, como la reducción de las citocinas proinflamatorias, la normalización de la hiperactividad del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y la disminución de la discapacidad física y el aislamiento social. El ejercicio también parece facilitar los cambios neuroplásticos adaptativos en el hipocampo, la corteza prefrontal (PFC) y la corteza cingulada anterior (ACC), así como una mayor conectividad de la materia blanca.

Si bien tanto el aumento dopaminérgico como el ejercicio son intervenciones prometedoras, ninguno de los tratamientos por sí solo puede ser suficiente para abordar los resultados médicos y psiquiátricos adversos graves asociados con la LLD y el enlentecimiento psicomotor. En nuestro estudio preliminar (NYSPI IRB# 7270), la L-DOPA se asoció con mejoras significativas en la velocidad de la marcha, pero el tamaño del efecto de esta mejora fue solo moderado (d=0,4). L-DOPA no logró aumentar la velocidad promedio de la marcha en este estudio por encima del umbral de 1 m/s asociado con discapacidad funcional y mayor riesgo de mortalidad en muestras epidemiológicas. Si bien el ejercicio no se ha estudiado específicamente en esta población de pacientes, los metanálisis de las intervenciones de ejercicio en adultos mayores sugieren que los efectos generales sobre la velocidad de la marcha son modestos (d = 0,3) y quizás no clínicamente significativos. Por lo tanto, uno de los objetivos de este estudio es combinar estas intervenciones que tienen mecanismos de acción complementarios para lograr un mayor beneficio terapéutico.

Este estudio incluye una resonancia magnética funcional basada en tareas que nos permitirá probar los mecanismos terapéuticos diferenciales de la L-DOPA y el ejercicio y aclarar aún más la naturaleza de la toma de decisiones basada en el esfuerzo y los déficits de recompensa en LLD. La toma de decisiones sobre el comportamiento voluntario requiere sopesar el beneficio de las recompensas potenciales frente al costo del esfuerzo requerido para lograrlas. Este cálculo lo realizan poblaciones separables de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo cuyas señales de valor y esfuerzo se integran con el cuerpo estriado ventral (VS). Se ha demostrado consistentemente que el VS anterior (AVS) codifica el valor subjetivo, aumentando con la probabilidad de recompensa y disminuyendo con el descuento del esfuerzo, mientras que un trabajo reciente sugiere que el VS dorsomedial (dmVS) se activa durante el inicio de la acción esforzada. Nuestra hipótesis es que los adultos mayores están sesgados hacia la inactividad (y, por lo tanto, corren el riesgo de depresión) sobre la base de la disminución dopaminérgica que disminuye las estimaciones de valor subjetivo y aumenta el costo del esfuerzo de la acción (es decir, por el desarrollo de la desaceleración). Entre los pacientes de EP, la L-DOPA aumenta la voluntad de trabajar independientemente de facilitar el movimiento al aumentar las estimaciones de valores subjetivos. Al aumentar el estado físico y ayudar a las personas a conocer sus capacidades crecientes, el ejercicio puede facilitar el inicio del esfuerzo. A continuación, evaluamos si los efectos complementarios en el comportamiento esforzado pueden lograrse a través de L-DOPA aumentando el valor subjetivo y el ejercicio reduciendo el costo del esfuerzo.