Levodopa ja liikunta vanhemmille aikuisille, joilla on masennusta ja psykomotorista hidastamista

Late-Life Depression [LLD]) on yleistä, vammauttavaa ja siihen liittyy suuria itsemurhien määrää. LLD-potilaiden joukossa näiden haittavaikutusten suurin riski on niitä, joilla on alentunut käsittelynopeus ja/tai hidastunut kävelynopeus. Kipeästi tarvittavien uusien LLD-hoitojen kehittämiseksi järkevä lähestymistapa on kohdistaa psykomotorisen hidastumisen kehittymisen ja jatkumisen taustalla olevat järjestelmät. Yksi tällainen lähestymistapa on ollut dopaminergisen signaloinnin lisääminen, koska kuoleman jälkeiset kokeet ja in vivo neuroimaging-tutkimukset ovat vaikuttaneet ikääntymiseen liittyvään dopaminergiseen heikkenemiseen hidastumiseen. L-DOPA on dopamiinin välitön esiaste, muuttuu dopamiiniksi presynaptisissa dopaminergisissä hermopäätteissä ja tehostaa dopaminergistä siirtymistä useilla aivoalueilla. Toisin kuin muut dopaminergiset interventiot (ts. dopamiinireseptorin agonistit ja stimulantit), laaja kirjallisuus osoittaa L-DOPA:n hyödyllisiä vaikutuksia kognitiiviseen suorituskykyyn ja kävelyyn Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, vaikka se on turvallinen ja hyvin siedetty lääke, joka on vaikeaa. erottaakseen lumelääkkeestä sivuvaikutusten suhteen.

Toinen terapeuttinen strategia, joka on testattu LLD:n suhteen ja jolla on merkitystä psykomotorisen hidastumisen kannalta, on aerobinen harjoittelu. Useat raportit ja meta-analyyttiset katsaukset viittaavat siihen, että liikunta on tehokas ei-lääkehoito masennukseen, mukaan lukien ikääntyneiden aikuisten masennukseen. Suurin tuore tutkimus osoitti, että progressiivinen aerobinen harjoittelu, joka suoritettiin kolme kertaa viikossa 30 minuuttia 24 viikon ajan, oli tehokas masennukseen ja se oli erittäin hyvin siedetty (14,3 %:n keskeyttämisprosentti, 70 %:n hoitoon sitoutuminen). Liikuntaharjoittelu voi olla tehokas LLD:lle estämällä sen kehitykseen ja ylläpitoon liittyviä haitallisia ikääntymisen muutoksia, kuten vähentämällä tulehdusta edistäviä sytokiinejä, normalisoimalla hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin hyperaktiivisuutta ja vähentämällä fyysistä vammaa ja sosiaalista eristäytymistä. Harjoitus näyttää myös helpottavan adaptiivisia neuroplastisia muutoksia hippokampuksessa, prefrontaalisessa aivokuoressa (PFC) ja anterior cingulate cortexissa (ACC) sekä lisäävän valkoisen aineen yhteyttä.

Vaikka sekä dopaminerginen augmentaatio että liikunta ovat lupaavia interventioita, kumpikaan hoito ei yksin ehkä riitä ratkaisemaan LLD:hen ja psykomotoriseen hidastumiseen liittyviä vakavia lääketieteellisiä ja psykiatrisia haittavaikutuksia. Alustavassa tutkimuksessamme (NYSPI IRB# 7270) L-DOPA liittyi merkittäviin parannuksiin kävelynopeudessa, mutta tämän parannuksen vaikutus oli vain kohtalainen (d = 0,4). L-DOPA ei onnistunut nostamaan keskimääräistä kävelynopeutta tässä tutkimuksessa yli 1 m/s kynnyksen, joka liittyy toimintavammaisuuteen ja lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin epidemiologisissa näytteissä. Vaikka liikuntaa ei ole tutkittu erityisesti tässä potilaspopulaatiossa, iäkkäiden aikuisten harjoitustoimenpiteiden meta-analyysit viittaavat siihen, että kokonaisvaikutukset kävelynopeuteen ovat vaatimattomia (d = 0,3) eivätkä ehkä kliinisesti merkitseviä. Siten yksi tämän tutkimuksen tavoitteista on yhdistää näitä interventioita, joilla on toisiaan täydentäviä toimintamekanismeja suuremman terapeuttisen hyödyn saavuttamiseksi.

Tämä tutkimus sisältää tehtäväpohjaisen toiminnallisen MRI:n, jonka avulla voimme tutkia L-DOPA:n ja harjoituksen erilaisia ​​terapeuttisia mekanismeja ja selvittää edelleen ponnisteluihin perustuvan päätöksenteon luonnetta ja palkitsemispuutteita LLD:ssä. Päätöksenteko vapaaehtoisesta käyttäytymisestä edellyttää mahdollisten palkkioiden hyödyn punnitsemista niiden saavuttamiseen tarvittaviin ponnistelukustannuksiin. Tämän laskelman suorittavat erotettavat dopaminergisten keskiaivojen hermosolujen populaatiot, joiden arvoa ja vaivaa koskevat signaalit on integroitu ventraaliseen striatumiin (VS). Anterior VS:n (AVS) on johdonmukaisesti osoitettu koodaavan subjektiivista arvoa, mikä kasvaa palkitsemisen todennäköisyyden myötä ja vähenee ponnistelujen diskonttauksen myötä, kun taas viimeaikainen tutkimus ehdottaa, että dorsomediaalinen VS (dmVS) aktivoituu ponnisteltavan toiminnan alkaessa. Oletamme, että iäkkäät aikuiset ovat taipuvaisia ​​passiivisuuteen (ja siten masennuksen riskiin) dopaminergisen heikkenemisen perusteella, mikä vähentää subjektiivisia arvoarvioita ja lisää toiminnan kustannuksia (eli hidastumisen kehittymisen vuoksi). PD-potilailla L-DOPA lisää halukkuutta työskennellä riippumatta liikkumisen helpottamisesta lisäämällä subjektiivisia arvoarvioita. Harjoittelu voi helpottaa ponnistuksen aloittamista lisäämällä kuntoa ja auttamalla ihmisiä oppimaan kasvavista kyvyistään. Alla arvioimme, voidaanko ponnistelukäyttäytymiseen täydentäviä vaikutuksia saavuttaa L-DOPA:n avulla, joka lisää subjektiivista arvoa ja harjoitus vähentää ponnistelukustannuksia.