Levodopa a cvičení pro starší dospělé s depresí a psychomotorickým zpomalením

Pozdní deprese [LLD]), je převládající, invalidizující a spojená s vysokou mírou dokončených sebevražd. Mezi pacienty s LLD s nejvyšším rizikem těchto nepříznivých výsledků jsou ti, kteří vykazují sníženou rychlost zpracování a/nebo sníženou rychlost chůze. Pro vývoj naléhavě potřebných nových terapeutik pro LLD je rozumným přístupem zaměřit se na systémy, které jsou základem rozvoje a přetrvávání psychomotorického zpomalení. Jedním z takových přístupů bylo zesílení dopaminergní signalizace, protože posmrtné experimenty a in vivo neurozobrazovací studie prokázaly s věkem související dopaminergní pokles ve vývoji zpomalení. L-DOPA je bezprostředním prekurzorem dopaminu, přeměňuje se na dopamin v presynaptických dopaminergních nervových zakončeních a zvyšuje dopaminergní přenos v mnoha oblastech mozku. Na rozdíl od jiných dopaminergních intervencí (t. k odlišení od placeba z hlediska vedlejších účinků.

Druhou terapeutickou strategií, která byla testována na LLD a je relevantní pro psychomotorické zpomalení, je trénink aerobního cvičení. Řada zpráv a metaanalytických přehledů naznačuje, že cvičení je účinnou nefarmakologickou léčbou deprese, včetně deprese u starších dospělých. Největší nedávná studie zjistila, že progresivní aerobní cvičení prováděné třikrát týdně po dobu 30 minut po dobu 24 týdnů bylo účinné při depresi a bylo extrémně dobře tolerováno (14,3% míra odpadnutí, 70% dodržování intervence). Cvičební trénink může být u LLD účinný tím, že působí proti škodlivým změnám souvisejícím s věkem souvisejícím s jeho rozvojem a udržováním, jako je snížení prozánětlivých cytokinů, normalizace hyperaktivity osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a snížení fyzického postižení a sociální izolace. Cvičení také zřejmě usnadňuje adaptivní neuroplastické změny v hipokampu, prefrontální kůře (PFC) a přední cingulární kůře (ACC), stejně jako zvýšenou konektivitu bílé hmoty.

Zatímco jak dopaminergní augmentace, tak cvičení jsou slibnými intervencemi, žádná léčba samotná nemusí stačit k řešení závažných nepříznivých lékařských a psychiatrických výsledků spojených s LLD a psychomotorickým zpomalením. V naší předběžné studii (NYSPI IRB# 7270) byla L-DOPA spojena s významným zlepšením rychlosti chůze, ale velikost účinku tohoto zlepšení byla pouze mírná (d=0,4). L-DOPA nedokázala v této studii zvýšit průměrnou rychlost chůze nad 1 m/s práh spojený s funkčním postižením a zvýšeným rizikem úmrtnosti v epidemiologických vzorcích. Zatímco cvičení nebylo studováno konkrétně u této populace pacientů, metaanalýzy cvičebních intervencí u starších dospělých naznačují, že celkové účinky na rychlost chůze jsou mírné (d=0,3) a možná nejsou klinicky významné. Jedním z cílů této studie je tedy zkombinovat tyto intervence s komplementárními mechanismy účinku k dosažení většího terapeutického přínosu.

Tato studie zahrnuje funkční magnetickou rezonanci založenou na úkolech, která nám umožní prozkoumat rozdílné terapeutické mechanismy L-DOPA a cvičení a dále objasnit povahu rozhodování založeného na úsilí a deficitů odměn u LLD. Rozhodování o dobrovolném chování vyžaduje zvážení přínosu potenciálních odměn s náklady na úsilí potřebné k jejich dosažení. Tento výpočet se provádí pomocí oddělitelných populací dopaminergních neuronů středního mozku, jejichž signály pro hodnotu a úsilí jsou integrovány s ventrálním striatem (VS). Přední VS (AVS) konzistentně kóduje subjektivní hodnotu, která se zvyšuje s pravděpodobností odměny a klesá s diskontováním úsilí, zatímco nedávná práce naznačuje, že dorzomediální VS (dmVS) se aktivuje během zahájení namáhavé akce. Předpokládáme, že starší dospělí jsou zaujatí k nečinnosti (a tím ohroženi depresí) na základě dopaminergního poklesu, který snižuje subjektivní odhady hodnoty a zvyšuje náklady na úsilí (tj. rozvojem zpomalení). U pacientů s PD zvyšuje L-DOPA ochotu pracovat nezávisle na usnadnění pohybu zvýšením subjektivních odhadů hodnoty. Tím, že se zvyšuje kondice a pomáhá jednotlivcům dozvědět se o jejich rostoucích schopnostech, může cvičení usnadnit zahájení úsilí. Níže hodnotíme, zda lze komplementárních účinků na chování při úsilí dosáhnout pomocí L-DOPA zvyšující subjektivní hodnotu a cvičením snižujícím náklady na úsilí.