Levodopa en lichaamsbeweging voor oudere volwassenen met depressie en psychomotorische vertraging

Late-Life Depression (LLD) komt veel voor, is invaliderend en gaat gepaard met hoge percentages voltooide zelfmoord. Onder de LLD-patiënten met het grootste risico op deze nadelige uitkomsten zijn degenen die een verminderde verwerkingssnelheid en/of een verminderde loopsnelheid vertonen. Om dringend noodzakelijke nieuwe therapieën voor LLD te ontwikkelen, is het een redelijke benadering om zich te richten op systemen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling en persistentie van psychomotorische vertraging. Een van die benaderingen was het versterken van dopaminerge signalering, aangezien postmortemexperimenten en in vivo neuroimaging-onderzoeken leeftijdsgerelateerde dopaminerge achteruitgang hebben geïmpliceerd in de ontwikkeling van vertraging. L-DOPA is de directe voorloper van dopamine, wordt omgezet in dopamine in presynaptische dopaminerge zenuwuiteinden en verbetert de dopaminerge transmissie in meerdere hersengebieden. In tegenstelling tot andere dopaminerge interventies (d.w.z. dopaminereceptoragonisten en -stimulantia), toont een grote literatuur gunstige effecten van L-DOPA op de cognitieve prestaties en het lopen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, terwijl het een veilige en goed verdragen medicatie is die moeilijk te verdragen is. onderscheiden van placebo in termen van bijwerkingen.

Een tweede therapeutische strategie die is getest voor LLD en relevant is voor psychomotorische vertraging, is aërobe oefentraining. Een aantal rapporten en meta-analytische beoordelingen suggereren dat lichaamsbeweging een effectieve niet-medicamenteuze behandeling is voor depressie, inclusief depressie bij oudere volwassenen. Uit de grootste recente studie bleek dat progressieve aerobe training drie keer per week gedurende 30 minuten gedurende 24 weken effectief was voor depressie en buitengewoon goed werd verdragen (14,3% uitvalpercentage, 70% therapietrouw). Oefentraining kan effectief zijn voor LLD door schadelijke leeftijdsgerelateerde veranderingen die verband houden met de ontwikkeling en instandhouding ervan tegen te gaan, zoals door pro-inflammatoire cytokines te verminderen, hypothalamus-hypofyse-bijnierashyperactiviteit te normaliseren en fysieke handicaps en sociaal isolement te verminderen. Oefening lijkt ook adaptieve neuroplastische veranderingen in de hippocampus, prefrontale cortex (PFC) en anterieure cingulate cortex (ACC) te vergemakkelijken, evenals een verhoogde connectiviteit van witte stof.

Hoewel zowel dopaminerge augmentatie als lichaamsbeweging veelbelovende interventies zijn, is geen van beide behandelingen alleen voldoende om de ernstige nadelige medische en psychiatrische gevolgen die samenhangen met LLD en psychomotorische vertraging aan te pakken. In ons vooronderzoek (NYSPI IRB# 7270) werd L-DOPA geassocieerd met significante verbeteringen in loopsnelheid, maar de effectgrootte van deze verbetering was slechts matig (d=0,4). L-DOPA slaagde er in deze studie niet in de gemiddelde loopsnelheid te verhogen tot boven de drempel van 1 m/s die verband houdt met functionele beperkingen en een verhoogd sterfterisico in epidemiologische monsters. Hoewel lichaamsbeweging niet specifiek bij deze patiëntenpopulatie is onderzocht, suggereren meta-analyses van lichaamsbewegingsinterventies bij oudere volwassenen dat de algehele effecten op de loopsnelheid bescheiden zijn (d=0,3) en misschien niet klinisch significant. Een van de doelen van deze studie is dus om deze interventies met complementaire werkingsmechanismen te combineren om een ​​groter therapeutisch voordeel te realiseren.

Deze studie omvat taakgebaseerde functionele MRI waarmee we de differentiële therapeutische mechanismen van L-DOPA en lichaamsbeweging kunnen onderzoeken en de aard van op inspanning gebaseerde besluitvorming en beloningstekorten in LLD verder kunnen ophelderen. Besluitvorming over vrijwillig gedrag vereist een afweging van het voordeel van potentiële beloningen tegen de inspanning die nodig is om ze te bereiken. Deze berekening wordt uitgevoerd door scheidbare populaties van dopaminerge middenhersenneuronen waarvan de signalen voor waarde en inspanning zijn geïntegreerd met het ventrale striatum (VS). Van Anterior VS (AVS) is consequent aangetoond dat het een subjectieve waarde codeert, die toeneemt met de kans op beloning en afneemt met inspanningsdiscontering, terwijl recent werk suggereert dat dorsomediale VS (dmVS) wordt geactiveerd tijdens het begin van inspannende actie. We veronderstellen dat oudere volwassenen geneigd zijn tot inactiviteit (en daardoor risico lopen op depressie) op basis van dopaminerge achteruitgang die subjectieve waardeschattingen vermindert en de inspanningskosten van actie verhoogt (d.w.z. door de ontwikkeling van vertraging). Onder PD-patiënten verhoogt L-DOPA de bereidheid om onafhankelijk van het faciliteren van beweging te werken door de subjectieve waardeschattingen te verhogen. Door de conditie te vergroten en individuen te helpen hun toenemende capaciteiten te leren kennen, kan lichaamsbeweging het initiëren van inspanningen vergemakkelijken. Hieronder evalueren we of complementaire effecten op inspanningsgedrag haalbaar kunnen zijn via L-DOPA dat de subjectieve waarde verhoogt en lichaamsbeweging die de inspanningskosten verlaagt.