Levodopa og trening for eldre voksne med depresjon og psykomotorisk bremsing

Senlivsdepresjon [LLD]), er utbredt, invalidiserende og assosiert med høye forekomster av fullført selvmord. Blant LLD-pasientene med høyest risiko for disse uønskede utfallene er de som viser redusert prosesseringshastighet og/eller redusert ganghastighet. For å utvikle et presserende behov for nye terapier for LLD, er en rimelig tilnærming å målrette mot systemer som ligger til grunn for utviklingen og vedvarende psykomotorisk bremse. En slik tilnærming har vært å forsterke dopaminerg signalering siden post-mortem-eksperimenter og in vivo neuroimaging-studier har implisert aldersrelatert dopaminerg nedgang i utviklingen av bremsing. L-DOPA er den umiddelbare forløperen til dopamin, omdannes til dopamin i presynaptiske dopaminerge nerveterminaler, og forbedrer dopaminerg overføring i flere hjerneregioner. I motsetning til andre dopaminerge intervensjoner (dvs. dopaminreseptoragonister og sentralstimulerende midler), viser en stor litteratur gunstige effekter av L-DOPA på kognitiv ytelse og gang hos pasienter med Parkinsons sykdom, samtidig som det er et trygt og godt tolerert medikament som er vanskelig. å skille fra placebo når det gjelder bivirkninger.

En annen terapeutisk strategi som har blitt testet for LLD og er relevant for psykomotorisk nedbremsing, er aerob trening. En rekke rapporter og meta-analytiske oversikter tyder på at trening er en effektiv ikke-farmakologisk behandling for depresjon, inkludert depresjon hos eldre voksne. Den største nyere studien fant at progressiv aerobic trening utført tre ganger ukentlig i 30 minutter over 24 uker var effektiv for depresjon og ble tolerert ekstremt godt (14,3 % frafallsrate, 70 % intervensjonsoverholdelse). Trening kan være effektivt for LLD ved å motvirke skadelige aldersrelaterte endringer knyttet til utvikling og vedlikehold, for eksempel ved å redusere pro-inflammatoriske cytokiner, normalisere hyperaktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, og redusere fysisk funksjonshemming og sosial isolasjon. Trening ser også ut til å lette adaptive nevroplastiske endringer i hippocampus, prefrontal cortex (PFC) og anterior cingulate cortex (ACC) samt økt tilkobling av hvit substans.

Mens både dopaminerg forsterkning og trening er lovende intervensjoner, kan ingen av behandlingene alene være tilstrekkelig for å håndtere de alvorlige uønskede medisinske og psykiatriske utfallene forbundet med LLD og psykomotorisk nedgang. I vår foreløpige studie (NYSPI IRB# 7270) var L-DOPA assosiert med signifikante forbedringer i ganghastighet, men effektstørrelsen av denne forbedringen var bare moderat (d=0,4). L-DOPA klarte ikke å øke gjennomsnittlig ganghastighet i denne studien over 1m/s terskelen assosiert med funksjonshemming og økt dødelighetsrisiko i epidemiologiske prøver. Mens trening ikke har blitt studert spesifikt i denne pasientpopulasjonen, antyder metaanalyser av treningsintervensjoner hos eldre voksne at generelle effekter på ganghastighet er beskjedne (d=0,3) og kanskje ikke klinisk signifikante. Et mål med denne studien er derfor å kombinere disse intervensjonene med komplementære virkningsmekanismer for å realisere en større terapeutisk fordel.

Denne studien inkluderer oppgavebasert funksjonell MR som vil tillate oss å undersøke de differensielle terapeutiske mekanismene til L-DOPA og trening og ytterligere belyse arten av innsatsbasert beslutningstaking og belønningsunderskudd i LLD. Beslutninger om frivillig adferd krever at fordelen av potensielle belønninger veies opp mot innsatskostnaden som kreves for å oppnå dem. Denne beregningen utføres av separerbare populasjoner av dopaminerge midthjerneneuroner hvis signaler for verdi og innsats er integrert med ventral striatum (VS). Anterior VS (AVS) har konsekvent vist seg å kode for subjektiv verdi, økende med sannsynligheten for belønning og avtagende med innsatsnedslag, mens nyere arbeid antyder at dorsomedial VS (dmVS) aktiveres under initieringen av anstrengende handling. Vi antar at eldre voksne er partisk mot inaktivitet (og dermed i fare for depresjon) på grunnlag av dopaminerg nedgang som reduserer subjektive verdiestimater og øker innsatskostnadene ved handling (dvs. ved utvikling av nedgang). Blant PD-pasienter øker L-DOPA viljen til å arbeide uavhengig av å tilrettelegge for bevegelse ved å øke subjektive verdiestimater. Ved å øke kondisjonen og hjelpe individer med å lære om deres økende kapasitet, kan trening lette igangsetting av innsats. Nedenfor vurderer vi om komplementære effekter på anstrengende atferd kan oppnås via L-DOPA som øker subjektiv verdi og trening som reduserer innsatskostnaden.