Levodopa och träning för äldre vuxna med depression och psykomotorisk nedgång

Sen depression [LLD]), är utbredd, invalidiserande och associerad med höga frekvenser av fullbordat självmord. Bland de LLD-patienter som löper högst risk för dessa negativa utfall finns de som uppvisar minskad bearbetningshastighet och/eller minskad gånghastighet. För att utveckla akut nödvändiga nya terapier för LLD, är ett rimligt tillvägagångssätt att rikta in sig på system som ligger till grund för utvecklingen och varaktigheten av psykomotorisk avmattning. Ett sådant tillvägagångssätt har varit att förstärka dopaminerg signalering sedan post-mortem-experiment och in vivo neuroimagingstudier har implicerat åldersrelaterad dopaminerg nedgång i utvecklingen av bromsning. L-DOPA är den omedelbara prekursorn till dopamin, omvandlas till dopamin i presynaptiska dopaminerga nervterminaler och förbättrar dopaminerg överföring i flera hjärnregioner. Till skillnad från andra dopaminerga interventioner (dvs dopaminreceptoragonister och stimulantia) visar en stor litteratur gynnsamma effekter av L-DOPA på kognitiv prestation och gång hos patienter med Parkinsons sjukdom, samtidigt som det är en säker och vältolererad medicin som är svår. att skilja från placebo när det gäller biverkningar.

En andra terapeutisk strategi som har testats för LLD och som är relevant för psykomotorisk bromsning är aerob träning. Ett antal rapporter och metaanalytiska översikter tyder på att träning är en effektiv icke-farmakologisk behandling för depression, inklusive depression hos äldre vuxna. Den största nya studien fann att progressiv aerob träning utförd tre gånger i veckan i 30 minuter under 24 veckor var effektiv för depression och tolererades extremt väl (14,3 % avhoppsfrekvens, 70 % följsamhet vid intervention). Träning kan vara effektivt för LLD genom att motverka skadliga åldersrelaterade förändringar relaterade till dess utveckling och underhåll, såsom genom att minska proinflammatoriska cytokiner, normalisera hyperaktivitet i hypotalamus-hypofys-binjureaxeln och minska fysisk funktionsnedsättning och social isolering. Träning verkar också underlätta adaptiva neuroplastiska förändringar i hippocampus, prefrontal cortex (PFC) och främre cingulate cortex (ACC) samt ökad anslutning av vit substans.

Även om både dopaminerg förstärkning och träning är lovande interventioner, kan ingen av behandlingen ensam vara tillräcklig för att ta itu med de allvarliga ogynnsamma medicinska och psykiatriska resultaten som är förknippade med LLD och psykomotorisk nedgång. I vår preliminära studie (NYSPI IRB# 7270) var L-DOPA associerad med signifikanta förbättringar i gånghastighet, men effektstorleken av denna förbättring var endast måttlig (d=0,4). L-DOPA lyckades inte öka den genomsnittliga gånghastigheten i denna studie över tröskeln på 1 m/s förknippad med funktionshinder och ökad dödlighetsrisk i epidemiologiska prover. Även om träning inte har studerats specifikt i denna patientpopulation, tyder metaanalyser av träningsinterventioner hos äldre vuxna på att de övergripande effekterna på gånghastigheten är blygsamma (d=0,3) och kanske inte kliniskt signifikanta. Ett mål med denna studie är således att kombinera dessa interventioner med kompletterande verkningsmekanismer för att uppnå en större terapeutisk nytta.

Denna studie inkluderar uppgiftsbaserad funktionell MRT som gör det möjligt för oss att undersöka de differentiella terapeutiska mekanismerna för L-DOPA och träning och ytterligare belysa karaktären av ansträngningsbaserat beslutsfattande och belöningsunderskott i LLD. Beslutsfattande om frivilligt beteende kräver att man väger fördelarna med potentiella belöningar mot den ansträngningskostnad som krävs för att uppnå dem. Denna beräkning utförs av separerbara populationer av dopaminerga mellanhjärnans neuroner vars signaler för värde och ansträngning är integrerade med ventral striatum (VS). Anterior VS (AVS) har konsekvent visat sig koda för subjektivt värde, vilket ökar med sannolikheten för belöning och minskar med ansträngningsdiskontering, medan nyare arbete tyder på att dorsomedial VS (dmVS) aktiveras under initieringen av ansträngande handling. Vi antar att äldre vuxna är partiska mot inaktivitet (och därmed löper risk för depression) på grundval av dopaminerg nedgång som minskar subjektiva värdeskattningar och ökar ansträngningskostnaden för handling (dvs genom utvecklingen av bromsning). Bland PD-patienter ökar L-DOPA viljan att arbeta oberoende av att underlätta rörelse genom att öka subjektiva värdeskattningar. Genom att öka konditionen och hjälpa individer att lära sig om deras ökande kapacitet, kan träning underlätta initiering av ansträngning. Nedan utvärderar vi om kompletterande effekter på ansträngande beteende kan uppnås via L-DOPA som ökar subjektivt värde och träning som minskar ansträngningskostnaden.