Levodopa ed esercizio per anziani con depressione e rallentamento psicomotorio

Late-Life Depression [LLD]), è prevalente, disabilitante e associata ad alti tassi di suicidio completato. Tra i pazienti con LLD a più alto rischio di questi esiti avversi ci sono quelli che manifestano una ridotta velocità di elaborazione e/o una ridotta velocità dell'andatura. Per sviluppare nuove terapie urgenti per il LLD, un approccio ragionevole consiste nel prendere di mira i sistemi alla base dello sviluppo e della persistenza del rallentamento psicomotorio. Uno di questi approcci è stato quello di aumentare la segnalazione dopaminergica poiché esperimenti post mortem e studi di neuroimaging in vivo hanno implicato il declino dopaminergico correlato all'età nello sviluppo del rallentamento. L-DOPA è il precursore immediato della dopamina, viene convertito in dopamina nelle terminazioni nervose dopaminergiche presinaptiche e migliora la trasmissione dopaminergica in più regioni cerebrali. A differenza di altri interventi dopaminergici (ad es. agonisti e stimolanti del recettore della dopamina), un'ampia letteratura mostra gli effetti benefici della L-DOPA sulle prestazioni cognitive e sull'andatura nei pazienti con malattia di Parkinson, il tutto pur essendo un farmaco sicuro e ben tollerato che è difficile differenziarsi dal placebo in termini di effetti collaterali.

Una seconda strategia terapeutica che è stata testata per il LLD ed è rilevante per il rallentamento psicomotorio è l'allenamento aerobico. Numerosi rapporti e revisioni meta-analitiche suggeriscono che l'esercizio fisico è un trattamento non farmacologico efficace per la depressione, inclusa la depressione negli anziani. Il più grande studio recente ha rilevato che l'esercizio aerobico progressivo condotto tre volte alla settimana per 30 minuti nell'arco di 24 settimane era efficace per la depressione ed era tollerato molto bene (tasso di abbandono del 14,3%, adesione all'intervento del 70%). L'esercizio fisico può essere efficace per la LLD contrastando i cambiamenti deleteri legati all'età legati al suo sviluppo e al suo mantenimento, ad esempio riducendo le citochine pro-infiammatorie, normalizzando l'iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e diminuendo la disabilità fisica e l'isolamento sociale. L'esercizio sembra anche facilitare i cambiamenti neuroplastici adattivi nell'ippocampo, nella corteccia prefrontale (PFC) e nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nonché una maggiore connettività della sostanza bianca.

Sebbene sia l'aumento dopaminergico che l'esercizio fisico siano interventi promettenti, nessuno dei due trattamenti da solo può essere sufficiente per affrontare i gravi esiti medici e psichiatrici avversi associati alla LLD e al rallentamento psicomotorio. Nel nostro studio preliminare (NYSPI IRB# 7270), la L-DOPA è stata associata a miglioramenti significativi nella velocità dell'andatura, ma l'entità dell'effetto di questo miglioramento è stata solo moderata (d=0,4). La L-DOPA non è riuscita ad aumentare la velocità media dell'andatura in questo studio al di sopra della soglia di 1 m/s associata alla disabilità funzionale e all'aumento del rischio di mortalità nei campioni epidemiologici. Sebbene l'esercizio non sia stato studiato specificamente in questa popolazione di pazienti, le meta-analisi degli interventi di esercizio negli anziani suggeriscono che gli effetti complessivi sulla velocità dell'andatura sono modesti (d=0,3) e forse non clinicamente significativi. Pertanto, uno degli obiettivi di questo studio è combinare questi interventi con meccanismi di azione complementari per realizzare un maggiore beneficio terapeutico.

Questo studio include la risonanza magnetica funzionale basata sulle attività che ci consentirà di sondare i meccanismi terapeutici differenziali di L-DOPA ed esercizio e chiarire ulteriormente la natura del processo decisionale basato sullo sforzo e dei deficit di ricompensa nella LLD. Il processo decisionale sul comportamento volontario richiede di soppesare il vantaggio di potenziali ricompense rispetto al costo dello sforzo richiesto per ottenerle. Questo calcolo viene eseguito da popolazioni separabili di neuroni dopaminergici del mesencefalo i cui segnali per valore e sforzo sono integrati con lo striato ventrale (VS). È stato costantemente dimostrato che la VS anteriore (AVS) codifica il valore soggettivo, aumentando con la probabilità di ricompensa e diminuendo con l'attualizzazione dello sforzo, mentre il lavoro recente suggerisce che la VS dorsomediale (dmVS) si attiva durante l'inizio dell'azione faticosa. Ipotizziamo che gli adulti più anziani siano prevenuti verso l'inattività (e quindi a rischio di depressione) sulla base del declino dopaminergico che diminuisce le stime del valore soggettivo e aumenta il costo dello sforzo dell'azione (cioè, dallo sviluppo del rallentamento). Tra i pazienti con PD, la L-DOPA aumenta la disponibilità a lavorare indipendentemente dalla facilitazione del movimento aumentando le stime del valore soggettivo. Aumentando la forma fisica e aiutando le persone a conoscere le loro capacità crescenti, l'esercizio può facilitare l'inizio dello sforzo. Di seguito, valutiamo se gli effetti complementari sul comportamento soggetto a sforzo possono essere ottenibili tramite L-DOPA che aumenta il valore soggettivo e l'esercizio riduce il costo dello sforzo.