Levodopa og motion for ældre voksne med depression og psykomotorisk opbremsning

Sen-livsdepression [LLD]), er udbredt, invaliderende og forbundet med høje rater af fuldført selvmord. Blandt LLD-patienterne med den højeste risiko for disse uønskede resultater er dem, der viser nedsat behandlingshastighed og/eller nedsat ganghastighed. For at udvikle et påtrængende behov for nye terapeutiske midler til LLD er en rimelig tilgang at målrette mod systemer, der ligger til grund for udviklingen og persistensen af ​​psykomotorisk opbremsning. En sådan tilgang har været at øge dopaminerg signalering, siden post-mortem eksperimenter og in vivo neuroimaging undersøgelser har impliceret aldersrelateret dopaminerg nedgang i udviklingen af ​​langsommere. L-DOPA er den umiddelbare forløber for dopamin, omdannes til dopamin i præsynaptiske dopaminerge nerveterminaler og forbedrer dopaminerg transmission i flere hjerneregioner. I modsætning til andre dopaminerge indgreb (dvs. dopaminreceptoragonister og stimulanser), viser en stor litteratur gavnlige effekter af L-DOPA på kognitiv ydeevne og gang hos patienter med Parkinsons sygdom, alt imens det er en sikker og veltolereret medicin, der er vanskelig at skelne fra placebo med hensyn til bivirkninger.

En anden terapeutisk strategi, der er blevet testet for LLD og er relevant for psykomotorisk opbremsning, er aerob træning. En række rapporter og meta-analytiske anmeldelser tyder på, at træning er en effektiv ikke-farmakologisk behandling af depression, herunder depression hos ældre voksne. Den største nyere undersøgelse viste, at progressiv aerob træning udført tre gange ugentligt i 30 minutter over 24 uger var effektiv mod depression og blev tolereret ekstremt godt (14,3 % frafaldsrate, 70 % interventionsadhærens). Træning kan være effektiv for LLD ved at modvirke skadelige aldersrelaterede ændringer relateret til dets udvikling og vedligeholdelse, såsom ved at reducere pro-inflammatoriske cytokiner, normalisere hyperaktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og mindske fysisk handicap og social isolation. Motion ser også ud til at lette adaptive neuroplastiske forandringer i hippocampus, præfrontale cortex (PFC) og anterior cingulate cortex (ACC) samt øget hvid stof-forbindelse.

Selvom både dopaminerg forstærkning og træning er lovende indgreb, er ingen af ​​behandlingen alene tilstrækkelig til at imødegå de alvorlige uønskede medicinske og psykiatriske udfald forbundet med LLD og psykomotorisk opbremsning. I vores foreløbige undersøgelse (NYSPI IRB# 7270) var L-DOPA forbundet med signifikante forbedringer i ganghastighed, men effektstørrelsen af ​​denne forbedring var kun moderat (d=0,4). L-DOPA formåede ikke at øge den gennemsnitlige ganghastighed i denne undersøgelse over tærsklen på 1 m/s forbundet med funktionsnedsættelse og øget dødelighedsrisiko i epidemiologiske prøver. Mens træning ikke er blevet undersøgt specifikt i denne patientpopulation, tyder metaanalyser af træningsinterventioner hos ældre voksne på, at de overordnede effekter på ganghastigheden er beskedne (d=0,3) og måske ikke klinisk signifikante. Et mål med denne undersøgelse er således at kombinere disse interventioner med komplementære virkningsmekanismer for at realisere en større terapeutisk fordel.

Denne undersøgelse inkluderer opgavebaseret funktionel MRI, der vil give os mulighed for at undersøge de differentielle terapeutiske mekanismer af L-DOPA og motion og yderligere belyse arten af ​​indsatsbaseret beslutningstagning og belønningsunderskud i LLD. Beslutningstagning om frivillig adfærd kræver en afvejning af fordelene ved potentielle belønninger mod de indsatsomkostninger, der kræves for at opnå dem. Denne beregning udføres af adskillelige populationer af dopaminerge midthjerneuroner, hvis signaler for værdi og indsats er integreret med ventrale striatum (VS). Anterior VS (AVS) har konsekvent vist sig at kode for subjektiv værdi, stigende med sandsynligheden for belønning og faldende med indsatsnedsættelse, mens nyere arbejde tyder på, at dorsomedial VS (dmVS) aktiveres under initieringen af ​​anstrengende handling. Vi antager, at ældre voksne er forudindtaget over for inaktivitet (og derved er i risiko for depression) på basis af dopaminerg nedgang, der formindsker subjektive værdiestimater og øger indsatsomkostningerne ved handling (dvs. ved udvikling af langsommere). Blandt PD-patienter øger L-DOPA viljen til at arbejde uafhængigt af at lette bevægelse ved at øge subjektive værdiestimater. Ved at øge konditionen og hjælpe individer med at lære om deres stigende kapaciteter, kan motion lette påbegyndelsen af ​​indsatsen. Nedenfor vurderer vi, om komplementære effekter på anstrengende adfærd kan opnås via L-DOPA, der øger subjektiv værdi og motion, der reducerer indsatsomkostningerne.