Lewodopa i ćwiczenia dla osób starszych z depresją i spowolnieniem psychomotorycznym

Depresja późnego życia [LLD]) jest powszechna, powoduje niepełnosprawność i wiąże się z wysokim odsetkiem dokonanych samobójstw. Wśród pacjentów z LLD najbardziej narażeni na te niekorzystne skutki są ci, którzy wykazują zmniejszoną szybkość przetwarzania i / lub zmniejszoną prędkość chodu. Aby opracować pilnie potrzebne nowe leki na LLD, rozsądnym podejściem jest ukierunkowanie na systemy leżące u podstaw rozwoju i utrzymywania się spowolnienia psychomotorycznego. Jednym z takich podejść było wzmocnienie sygnalizacji dopaminergicznej, ponieważ eksperymenty pośmiertne i badania neuroobrazowania in vivo wykazały związany z wiekiem spadek dopaminergiczny w rozwoju spowolnienia. L-DOPA jest bezpośrednim prekursorem dopaminy, jest przekształcana w dopaminę w presynaptycznych dopaminergicznych zakończeniach nerwowych i wzmacnia transmisję dopaminergiczną w wielu obszarach mózgu. W przeciwieństwie do innych interwencji dopaminergicznych (tj. agonistów receptora dopaminy i stymulantów), obszerne piśmiennictwo wskazuje na korzystny wpływ L-DOPA na funkcje poznawcze i chód u pacjentów z chorobą Parkinsona, a jednocześnie jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym lekiem, który jest trudny do odróżnić od placebo pod względem skutków ubocznych.

Drugą strategią terapeutyczną, która została przetestowana pod kątem LLD i jest istotna dla spowolnienia psychomotorycznego, jest aerobowy trening fizyczny. Liczne doniesienia i przeglądy metaanalityczne sugerują, że ćwiczenia fizyczne są skutecznym niefarmakologicznym sposobem leczenia depresji, w tym depresji u osób starszych. Największe niedawno przeprowadzone badanie wykazało, że progresywne ćwiczenia aerobowe wykonywane trzy razy w tygodniu przez 30 minut przez 24 tygodnie były skuteczne w leczeniu depresji i były bardzo dobrze tolerowane (14,3% wskaźnik rezygnacji, 70% przestrzeganie zaleceń). Trening fizyczny może być skuteczny w przypadku LLD poprzez przeciwdziałanie szkodliwym zmianom związanym z wiekiem związanym z jej rozwojem i utrzymaniem, na przykład poprzez zmniejszenie cytokin prozapalnych, normalizację nadaktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz zmniejszenie niepełnosprawności fizycznej i izolacji społecznej. Wydaje się również, że ćwiczenia ułatwiają adaptacyjne zmiany neuroplastyczne w hipokampie, korze przedczołowej (PFC) i przednim zakręcie obręczy (ACC), a także zwiększają łączność istoty białej.

Chociaż zarówno zwiększanie dopaminergiczne, jak i ćwiczenia są obiecującymi interwencjami, żadne leczenie samo w sobie nie może być wystarczające, aby zaradzić poważnym niepożądanym skutkom medycznym i psychiatrycznym związanym z LLD i spowolnieniem psychomotorycznym. W naszym wstępnym badaniu (NYSPI IRB# 7270), L-DOPA wiązała się ze znaczną poprawą szybkości chodu, ale wielkość efektu tej poprawy była jedynie umiarkowana (d=0,4). L-DOPA nie zwiększyła średniej prędkości chodu w tym badaniu powyżej progu 1 m/s związanego z niepełnosprawnością funkcjonalną i zwiększonym ryzykiem śmiertelności w próbkach epidemiologicznych. Chociaż nie badano specjalnie ćwiczeń w tej populacji pacjentów, metaanalizy interwencji ruchowych u osób starszych sugerują, że ogólny wpływ na szybkość chodu jest niewielki (d=0,3) i być może nieistotny klinicznie. Dlatego jednym z celów tego badania jest połączenie tych interwencji o uzupełniających się mechanizmach działania, aby uzyskać większą korzyść terapeutyczną.

To badanie obejmuje funkcjonalny MRI oparty na zadaniach, który pozwoli nam zbadać zróżnicowane mechanizmy terapeutyczne L-DOPA i ćwiczeń oraz dodatkowo wyjaśnić naturę podejmowania decyzji w oparciu o wysiłek i deficytów nagrody w LLD. Podejmowanie decyzji o dobrowolnym zachowaniu wymaga rozważenia korzyści płynących z potencjalnych nagród w stosunku do kosztów wysiłku wymaganego do ich osiągnięcia. Obliczenia te są wykonywane przez oddzielne populacje dopaminergicznych neuronów śródmózgowia, których sygnały dotyczące wartości i wysiłku są zintegrowane z prążkowiem brzusznym (VS). Wykazano, że przedni VS (AVS) konsekwentnie koduje subiektywną wartość, zwiększając się wraz z prawdopodobieństwem nagrody i zmniejszając się wraz z dyskontowaniem wysiłku, podczas gdy ostatnie prace sugerują, że grzbietowo-przyśrodkowy VS (dmVS) aktywuje się podczas inicjacji wysiłkowego działania. Stawiamy hipotezę, że starsi dorośli są skłonni do braku aktywności (a tym samym są narażeni na depresję) na podstawie spadku dopaminergicznego, który zmniejsza subiektywne oceny wartości i zwiększa koszt wysiłku działania (tj. U pacjentów z PD L-DOPA zwiększa chęć do pracy niezależnie od ułatwiania ruchu poprzez zwiększenie subiektywnych ocen wartości. Zwiększając sprawność fizyczną i pomagając jednostkom w poznaniu ich rosnących możliwości, ćwiczenia mogą ułatwić rozpoczęcie wysiłku. Poniżej oceniamy, czy można osiągnąć uzupełniający wpływ na zachowania wymagające wysiłku poprzez L-DOPA zwiększającą subiektywną wartość i ćwiczenia redukujące koszt wysiłku.