Lévodopa et exercice pour les personnes âgées souffrant de dépression et de ralentissement psychomoteur

La dépression de fin de vie [LLD]), est répandue, invalidante et associée à des taux élevés de suicide réussi. Parmi les patients LLD les plus à risque de ces effets indésirables, on trouve ceux qui manifestent une diminution de la vitesse de traitement et/ou une diminution de la vitesse de marche. Pour développer de nouvelles thérapies nécessaires de toute urgence pour la LLD, une approche raisonnable consiste à cibler les systèmes sous-jacents au développement et à la persistance du ralentissement psychomoteur. Une de ces approches a consisté à augmenter la signalisation dopaminergique puisque des expériences post-mortem et des études de neuroimagerie in vivo ont impliqué un déclin dopaminergique lié à l'âge dans le développement du ralentissement. La L-DOPA est le précurseur immédiat de la dopamine, est convertie en dopamine dans les terminaisons nerveuses dopaminergiques présynaptiques et améliore la transmission dopaminergique dans plusieurs régions du cerveau. Contrairement à d'autres interventions dopaminergiques (c'est-à-dire agonistes et stimulants des récepteurs de la dopamine), une importante littérature montre les effets bénéfiques de la L-DOPA sur les performances cognitives et la marche chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, tout en étant un médicament sûr et bien toléré qui est difficile se différencier du placebo en termes d'effets secondaires.

Une deuxième stratégie thérapeutique qui a été testée pour le LLD et qui est pertinente pour le ralentissement psychomoteur est l'entraînement à l'exercice aérobie. Un certain nombre de rapports et de revues méta-analytiques suggèrent que l'exercice est un traitement non pharmacologique efficace pour la dépression, y compris la dépression chez les personnes âgées. La plus grande étude récente a révélé que l'exercice aérobie progressif effectué trois fois par semaine pendant 30 minutes sur 24 semaines était efficace pour la dépression et était extrêmement bien toléré (taux d'abandon de 14,3 %, adhésion à l'intervention de 70 %). L'entraînement physique peut être efficace pour la LLD en contrecarrant les changements délétères liés à l'âge liés à son développement et à son maintien, par exemple en réduisant les cytokines pro-inflammatoires, en normalisant l'hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et en diminuant l'incapacité physique et l'isolement social. L'exercice semble également faciliter les changements neuroplastiques adaptatifs dans l'hippocampe, le cortex préfrontal (PFC) et le cortex cingulaire antérieur (ACC) ainsi qu'une connectivité accrue de la substance blanche.

Bien que l'augmentation dopaminergique et l'exercice soient des interventions prometteuses, aucun des deux traitements seuls ne peut être suffisant pour traiter les graves effets indésirables médicaux et psychiatriques associés à la LLD et au ralentissement psychomoteur. Dans notre étude préliminaire (NYSPI IRB # 7270), la L-DOPA était associée à des améliorations significatives de la vitesse de marche, mais l'ampleur de l'effet de cette amélioration n'était que modérée (d = 0,4). La L-DOPA n'a pas réussi à augmenter la vitesse de marche moyenne dans cette étude au-dessus du seuil de 1 m/s associé à une incapacité fonctionnelle et à un risque accru de mortalité dans les échantillons épidémiologiques. Bien que l'exercice n'ait pas été étudié spécifiquement dans cette population de patients, les méta-analyses des interventions d'exercice chez les personnes âgées suggèrent que les effets globaux sur la vitesse de marche sont modestes (d = 0,3) et peut-être non cliniquement significatifs. Ainsi, l'un des objectifs de cette étude est de combiner ces interventions ayant des mécanismes d'action complémentaires pour réaliser un plus grand bénéfice thérapeutique.

Cette étude comprend une IRM fonctionnelle basée sur les tâches qui nous permettra de sonder les mécanismes thérapeutiques différentiels de la L-DOPA et de l'exercice et d'élucider davantage la nature de la prise de décision basée sur l'effort et les déficits de récompense dans la LLD. La prise de décision concernant un comportement volontaire nécessite de peser le bénéfice des récompenses potentielles par rapport au coût de l'effort requis pour les atteindre. Ce calcul est effectué par des populations séparables de neurones dopaminergiques du mésencéphale dont les signaux de valeur et d'effort sont intégrés au striatum ventral (VS). Il a été démontré que le VS antérieur (AVS) code systématiquement la valeur subjective, augmentant avec la probabilité de récompense et diminuant avec la réduction de l'effort, tandis que des travaux récents suggèrent que le VS dorsomédial (dmVS) s'active au début de l'action avec effort. Nous émettons l'hypothèse que les personnes âgées sont biaisées vers l'inactivité (et donc à risque de dépression) sur la base du déclin dopaminergique qui diminue les estimations de la valeur subjective et augmente le coût de l'effort d'action (c'est-à-dire par le développement du ralentissement). Chez les patients parkinsoniens, la L-DOPA augmente la volonté de travailler indépendamment de la facilitation du mouvement en augmentant les estimations de la valeur subjective. En améliorant la condition physique et en aidant les individus à apprendre à connaître leurs capacités croissantes, l'exercice peut faciliter l'initiation à l'effort. Ci-dessous, nous évaluons si des effets complémentaires sur le comportement d'effort peuvent être obtenus via la L-DOPA augmentant la valeur subjective et l'exercice réduisant le coût de l'effort.