Levodopa und Bewegung für ältere Erwachsene mit Depressionen und psychomotorischer Verlangsamung

Spätlebensdepression [LLD]), ist weit verbreitet, behindernd und mit einer hohen Rate an vollendetem Suizid verbunden. Unter den LLD-Patienten mit dem höchsten Risiko für diese Nebenwirkungen sind diejenigen, die eine verringerte Verarbeitungsgeschwindigkeit und/oder eine verringerte Ganggeschwindigkeit aufweisen. Um dringend benötigte neuartige Therapeutika für LLD zu entwickeln, besteht ein vernünftiger Ansatz darin, auf Systeme abzuzielen, die der Entwicklung und Persistenz der psychomotorischen Verlangsamung zugrunde liegen. Ein solcher Ansatz bestand darin, die dopaminerge Signalübertragung zu verstärken, da Post-Mortem-Experimente und In-vivo-Neuroimaging-Studien einen altersbedingten dopaminergen Rückgang bei der Entwicklung der Verlangsamung impliziert haben. L-DOPA ist der unmittelbare Vorläufer von Dopamin, wird in präsynaptischen dopaminergen Nervenenden in Dopamin umgewandelt und verstärkt die dopaminerge Übertragung in mehreren Gehirnregionen. Im Gegensatz zu anderen dopaminergen Interventionen (d. h. Dopaminrezeptor-Agonisten und Stimulanzien) zeigt eine große Literatur positive Wirkungen von L-DOPA auf die kognitive Leistungsfähigkeit und den Gang bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, während es gleichzeitig ein sicheres und gut verträgliches Medikament ist, das schwierig ist Nebenwirkungen von Placebo zu unterscheiden.

Eine zweite therapeutische Strategie, die für LLD getestet wurde und für die psychomotorische Verlangsamung relevant ist, ist aerobes Bewegungstraining. Eine Reihe von Berichten und metaanalytischen Übersichten deuten darauf hin, dass Bewegung eine wirksame nicht-pharmakologische Behandlung von Depressionen ist, einschließlich Depressionen bei älteren Erwachsenen. Die größte neuere Studie ergab, dass progressives aerobes Training, das dreimal wöchentlich für 30 Minuten über 24 Wochen durchgeführt wurde, bei Depressionen wirksam war und sehr gut vertragen wurde (14,3 % Abbruchrate, 70 % Interventionsadhärenz). Übungstraining kann für LLD wirksam sein, indem es schädlichen altersbedingten Veränderungen im Zusammenhang mit seiner Entwicklung und Aufrechterhaltung entgegenwirkt, wie z. B. durch Reduzierung entzündungsfördernder Zytokine, Normalisierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsen-Hyperaktivität und Verringerung von körperlicher Behinderung und sozialer Isolation. Übung scheint auch adaptive neuroplastische Veränderungen im Hippocampus, präfrontalen Kortex (PFC) und anterioren cingulären Kortex (ACC) sowie eine erhöhte Konnektivität der weißen Substanz zu erleichtern.

Während sowohl die dopaminerge Verstärkung als auch Bewegung vielversprechende Interventionen sind, kann keine der Behandlungen allein ausreichen, um die schwerwiegenden negativen medizinischen und psychiatrischen Folgen im Zusammenhang mit LLD und psychomotorischer Verlangsamung anzugehen. In unserer vorläufigen Studie (NYSPI IRB# 7270) war L-DOPA mit signifikanten Verbesserungen der Ganggeschwindigkeit verbunden, aber die Effektgröße dieser Verbesserung war nur moderat (d = 0,4). L-DOPA konnte die durchschnittliche Gehgeschwindigkeit in dieser Studie nicht über die Schwelle von 1 m/s hinaus erhöhen, die mit funktioneller Behinderung und erhöhtem Sterblichkeitsrisiko in epidemiologischen Proben verbunden ist. Während Bewegung bei dieser Patientenpopulation nicht speziell untersucht wurde, legen Metaanalysen von Übungsinterventionen bei älteren Erwachsenen nahe, dass die Gesamtwirkungen auf die Gehgeschwindigkeit bescheiden (d = 0,3) und möglicherweise nicht klinisch signifikant sind. Daher ist es ein Ziel dieser Studie, diese Interventionen mit komplementären Wirkmechanismen zu kombinieren, um einen größeren therapeutischen Nutzen zu erzielen.

Diese Studie umfasst eine aufgabenbasierte funktionelle MRT, die es uns ermöglichen wird, die unterschiedlichen therapeutischen Mechanismen von L-DOPA und Bewegung zu untersuchen und die Natur der anstrengungsbasierten Entscheidungsfindung und der Belohnungsdefizite bei LLD weiter aufzuklären. Die Entscheidungsfindung über freiwilliges Verhalten erfordert das Abwägen des Nutzens potenzieller Belohnungen gegen die zu ihrer Erreichung erforderlichen Aufwandskosten. Diese Berechnung wird von trennbaren Populationen von dopaminergen Mittelhirnneuronen durchgeführt, deren Signale für Wert und Anstrengung in das ventrale Striatum (VS) integriert sind. Anteriores VS (AVS) kodiert konsistent den subjektiven Wert, der mit der Wahrscheinlichkeit einer Belohnung zunimmt und mit der Reduzierung der Anstrengung abnimmt, während neuere Arbeiten darauf hindeuten, dass das dorsomediale VS (dmVS) während der Einleitung einer Anstrengung aktiviert wird. Wir stellen die Hypothese auf, dass ältere Erwachsene aufgrund des dopaminergen Rückgangs, der die subjektive Wertschätzung verringert und die Aufwandskosten des Handelns erhöht (d. h. durch die Entwicklung der Verlangsamung), zu Inaktivität tendieren (und dadurch einem Depressionsrisiko ausgesetzt sind). Bei Parkinson-Patienten erhöht L-DOPA die Arbeitsbereitschaft unabhängig von der Bewegungserleichterung, indem es die subjektive Wertschätzung erhöht. Durch die Steigerung der Fitness und die Unterstützung des Einzelnen, etwas über seine zunehmenden Fähigkeiten zu lernen, kann Bewegung die Einleitung von Anstrengungen erleichtern. Im Folgenden bewerten wir, ob komplementäre Wirkungen auf anstrengendes Verhalten durch L-DOPA, das den subjektiven Wert erhöht, und durch Übung, die die Anstrengungskosten reduziert, erreicht werden können.