Леводопа и упражнения для пожилых людей с депрессией и замедлением психомоторного развития

Депрессия позднего возраста [LLD]) широко распространена, приводит к инвалидности и связана с высоким уровнем завершенных самоубийств. Среди пациентов с LLD с самым высоким риском этих неблагоприятных исходов находятся те, у кого наблюдается снижение скорости обработки информации и/или снижение скорости ходьбы. Для разработки остро необходимых новых терапевтических средств для LLD разумным подходом является нацеливание на системы, лежащие в основе развития и стойкости психомоторного замедления. Один из таких подходов заключался в усилении дофаминергической передачи сигналов, поскольку посмертные эксперименты и исследования нейровизуализации in vivo выявили возрастное снижение дофаминергической активности в развитии замедления. L-ДОФА является непосредственным предшественником дофамина, преобразуется в дофамин в пресинаптических дофаминергических нервных окончаниях и усиливает дофаминергическую передачу во многих областях мозга. В отличие от других дофаминергических вмешательств (т.е. агонистов и стимуляторов дофаминовых рецепторов), в большом количестве литературы показано благотворное влияние L-ДОФА на когнитивные функции и походку у пациентов с болезнью Паркинсона, несмотря на то, что это безопасное и хорошо переносимое лекарство, которое трудно переносить. отличать от плацебо по побочным эффектам.

Второй терапевтической стратегией, которая была проверена на LLD и имеет отношение к замедлению психомоторного развития, является аэробная тренировка. В ряде отчетов и метааналитических обзоров предполагается, что физические упражнения являются эффективным немедикаментозным методом лечения депрессии, включая депрессию у пожилых людей. Крупнейшее недавнее исследование показало, что прогрессивные аэробные упражнения, проводимые три раза в неделю в течение 30 минут в течение 24 недель, эффективны при депрессии и очень хорошо переносятся (уровень отсева 14,3%, приверженность лечению 70%). Физические упражнения могут быть эффективны при LLD, противодействуя вредным возрастным изменениям, связанным с его развитием и поддержанием, например, за счет снижения провоспалительных цитокинов, нормализации гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также снижения физической инвалидности и социальной изоляции. Упражнения также способствуют адаптивным нейропластическим изменениям в гиппокампе, префронтальной коре (ПФК) и передней поясной коре (ППК), а также увеличивают связность белого вещества.

В то время как дофаминергическая аугментация и физические упражнения являются многообещающими вмешательствами, ни один из методов лечения не может быть достаточным для устранения серьезных неблагоприятных медицинских и психиатрических последствий, связанных с LLD и психомоторной замедленностью. В нашем предварительном исследовании (NYSPI IRB# 7270) L-ДОФА ассоциировался со значительным улучшением скорости ходьбы, но размер эффекта от этого улучшения был лишь умеренным (d = 0,4). L-ДОФА не удалось увеличить среднюю скорость ходьбы в этом исследовании выше порога в 1 м/с, связанного с функциональной инвалидностью и повышенным риском смертности в эпидемиологических выборках. Несмотря на то, что физические упражнения специально не изучались у этой популяции пациентов, метаанализ вмешательств с физическими упражнениями у пожилых людей предполагает, что общее влияние на скорость ходьбы является умеренным (d = 0,3) и, возможно, не имеет клинической значимости. Таким образом, одной из целей данного исследования является объединение этих вмешательств, имеющих взаимодополняющие механизмы действия, для получения большей терапевтической пользы.

Это исследование включает в себя функциональную МРТ на основе задач, которая позволит нам исследовать дифференциальные терапевтические механизмы L-DOPA и физических упражнений, а также выяснить природу принятия решений на основе усилий и дефицита вознаграждения при LLD. Принятие решения о добровольном поведении требует взвешивания пользы от потенциального вознаграждения по сравнению с затратами усилий, необходимых для его достижения. Этот расчет выполняется отдельными популяциями дофаминергических нейронов среднего мозга, чьи сигналы ценности и усилия интегрируются с вентральным полосатым телом (ВС). Было показано, что передняя VS (AVS) последовательно кодирует субъективную ценность, увеличиваясь с вероятностью вознаграждения и уменьшаясь с обесцениванием усилий, в то время как недавняя работа предполагает, что дорсомедиальная VS (dmVS) активируется во время инициации действия, требующего усилий. Мы предполагаем, что пожилые люди склонны к бездействию (и, следовательно, к риску депрессии) на основе дофаминергического снижения, которое снижает субъективные оценки ценности и увеличивает затраты усилий на действие (т. е. за счет развития замедления). У пациентов с болезнью Паркинсона L-ДОФА увеличивает желание работать независимо от облегчения движения за счет увеличения субъективных оценок ценности. Улучшая физическую форму и помогая людям узнать об их растущих способностях, упражнения могут способствовать началу усилий. Ниже мы оцениваем, могут ли дополнительные эффекты на поведение, требующее усилий, быть достигнуты с помощью L-DOPA, увеличивающей субъективную ценность, и упражнений, снижающих затраты усилий.