Levodopa e exercícios para idosos com depressão e lentidão psicomotora

Late-Life Depression [LLD]), é prevalente, incapacitante e associada a altas taxas de suicídio consumado. Entre os pacientes com LLD com maior risco desses resultados adversos estão aqueles que manifestam diminuição da velocidade de processamento e/ou diminuição da velocidade da marcha. Para desenvolver novas terapêuticas urgentemente necessárias para LLD, uma abordagem razoável é atingir os sistemas subjacentes ao desenvolvimento e persistência da lentidão psicomotora. Uma dessas abordagens tem sido aumentar a sinalização dopaminérgica, uma vez que experimentos post-mortem e estudos de neuroimagem in vivo implicaram o declínio dopaminérgico relacionado à idade no desenvolvimento da lentidão. A L-DOPA é o precursor imediato da dopamina, é convertida em dopamina nos terminais nervosos dopaminérgicos pré-sinápticos e aumenta a transmissão dopaminérgica em várias regiões do cérebro. Ao contrário de outras intervenções dopaminérgicas (ou seja, agonistas e estimulantes dos receptores de dopamina), uma ampla literatura mostra efeitos benéficos da L-DOPA no desempenho cognitivo e na marcha em pacientes com doença de Parkinson, ao mesmo tempo em que é um medicamento seguro e bem tolerado que é difícil para diferenciar do placebo em termos de efeitos colaterais.

Uma segunda estratégia terapêutica que foi testada para LLD e é relevante para a desaceleração psicomotora é o treinamento de exercícios aeróbicos. Vários relatórios e revisões meta-analíticas sugerem que o exercício é um tratamento não farmacológico eficaz para a depressão, incluindo a depressão em adultos mais velhos. O maior estudo recente descobriu que o exercício aeróbico progressivo realizado três vezes por semana durante 30 minutos durante 24 semanas foi eficaz para a depressão e foi extremamente bem tolerado (taxa de abandono de 14,3%, adesão à intervenção de 70%). O treinamento físico pode ser eficaz para LLD, neutralizando alterações deletérias relacionadas à idade relacionadas ao seu desenvolvimento e manutenção, como redução de citocinas pró-inflamatórias, normalização da hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e diminuição da incapacidade física e isolamento social. O exercício também parece facilitar mudanças neuroplásticas adaptativas no hipocampo, córtex pré-frontal (PFC) e córtex cingulado anterior (ACC), bem como aumento da conectividade da substância branca.

Embora o aumento dopaminérgico e o exercício sejam intervenções promissoras, nenhum tratamento sozinho pode ser suficiente para abordar os sérios resultados médicos e psiquiátricos adversos associados ao LLD e à lentidão psicomotora. Em nosso estudo preliminar (NYSPI IRB# 7270), a L-DOPA foi associada a melhorias significativas na velocidade da marcha, mas o tamanho do efeito dessa melhoria foi apenas moderado (d=0,4). A levodopa falhou em aumentar a velocidade média da marcha neste estudo acima do limite de 1 m/s associado à incapacidade funcional e aumento do risco de mortalidade em amostras epidemiológicas. Embora o exercício não tenha sido estudado especificamente nesta população de pacientes, metanálises de intervenções de exercícios em adultos mais velhos sugerem que os efeitos gerais na velocidade da marcha são modestos (d = 0,3) e talvez não sejam clinicamente significativos. Assim, um dos objetivos deste estudo é combinar essas intervenções com mecanismos de ação complementares para obter um maior benefício terapêutico.

Este estudo inclui ressonância magnética funcional baseada em tarefas que nos permitirá investigar os mecanismos terapêuticos diferenciais de L-DOPA e exercício e elucidar ainda mais a natureza da tomada de decisão baseada em esforço e déficits de recompensa em LLD. A tomada de decisão sobre o comportamento voluntário requer a ponderação do benefício das recompensas potenciais em relação ao custo do esforço necessário para alcançá-las. Este cálculo é realizado por populações separáveis ​​de neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo cujos sinais de valor e esforço são integrados ao estriado ventral (VS). O VS anterior (AVS) demonstrou consistentemente codificar o valor subjetivo, aumentando com a probabilidade de recompensa e diminuindo com o desconto do esforço, enquanto trabalhos recentes sugerem que o VS dorsomedial (dmVS) é ativado durante o início da ação de esforço. Nossa hipótese é que os adultos mais velhos são tendenciosos para a inatividade (e, portanto, em risco de depressão) com base no declínio dopaminérgico que diminui as estimativas de valor subjetivo e aumenta o custo do esforço de ação (ou seja, pelo desenvolvimento de lentidão). Entre os pacientes com DP, a L-DOPA aumenta a vontade de trabalhar independentemente de facilitar o movimento, aumentando as estimativas de valor subjetivo. Ao aumentar o condicionamento físico e ajudar os indivíduos a aprender sobre suas capacidades crescentes, o exercício pode facilitar a iniciação do esforço. Abaixo, avaliamos se os efeitos complementares no comportamento de esforço podem ser alcançados por meio do aumento do valor subjetivo da L-DOPA e da redução do custo do esforço pelo exercício.