血漿中の結合していないタクロリムスを測定するための新しい LC-MS/MS メソッド (FreeTAC)
2022年4月14日 更新者：Karola Warzyszyńska、National Science Centre, Poland
CYP3A5 発現者および非発現者の血漿中非結合タクロリムスを測定するための新しい LC-MS/MS 法の開発と検証
タクロリムス (TAC) は、治療域が狭く、薬物動態における個人間および個人内のばらつきが大きいという特徴があります。 露出不足と露出過剰の両方が深刻な悪影響をもたらす可能性があります。 治療薬モニタリング (TDM) は、移植後の患者ケアに不可欠な要素です。 ほとんどの移植センターでは、C0 を使用して TAC 投与量を調整しています。 C0 と臨床転帰との関係については、いくつかの論争が残っています。
タンパク質に結合していない薬物分子のみが細胞膜を通過できることが一般に認められており、これは、遊離タクロリムス画分の TDM が最も重要であり、臓器移植患者の臨床管理を改善する可能性があることを意味します。
全血 TAC 濃度と必要用量は、CYP3A5 多型と強く関連しています。 順番待ちリストで定期的に CYP3A5 ジェノタイピングを行うことは、タクロリムス投与のガイドとして役立つ可能性があります。
この学際的なプロジェクトは、生化学、遺伝学、臨床観察という 3 つの角度から研究の問題に取り組んでいます。 この研究の主な目的は、腎臓および肝臓移植後の患者におけるさまざまな TDM プロトコルの臨床的有用性を評価することです。
調査の概要
状態
募集
詳細な説明
ポーランドには継続的なタクロリムス (TAC) 療法を受けている患者が 15,000 人以上いるため、より高感度で特異的なバイオマーカーの特定と検証が最も重要です。 研究者らは、腎臓および肝臓のレシピエントにおける TAC 治療薬モニタリング (TDM) の複数段階の評価を提案しています。 薬物濃度と臨床効果に対する遺伝子プロファイリングの役割も取り上げます。 このプロジェクトは、タクロリムスの薬物動態と薬物曝露に対する身体反応の理解に大きく貢献します。 さらに、提案されたプロジェクトは、さまざまな TDM 測定方法と患者の遺伝学の両方を厳密な前向き研究に統合し、臨床的な過剰および過少暴露 TAC 効果の評価を行う最初の試みです。 より個別化された、予測可能な免疫抑制療法を実施するための議論を提供することが期待されています。
研究者は次のように推測しています。
- 一方では遊離 TAC レベルと薬物毒性との相関関係があり、他方では標的全血濃度にもかかわらず、移植片拒絶反応と免疫抑制不足との間に相関関係があります。
- CYP3A5 発現者と非発現者は、全血 C0 と遊離 TAC C0 の両方で異なるレベルの TAC を示し、有効性と毒性プロファイルも異なります。
- 遊離TACの濃度は血液成分濃度の変化に関係しているため、遊離TAC濃度の算出式を導き出すことができ、薬剤の投与量調整に有用なツールとなります。
研究デザイン
目的:
フェーズ 1) この研究の主な目的は、結合していないタクロリムス測定の新しい方法を開発し、検証することです。 - 公開: 2022 年 3 月 12 日 (https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030632)
フェーズ 2) 主な目的は、ヘマトクリット レベル、アルブミン濃度、および通常の全血 TAC C0 から TAC の遊離画分を計算して、用量調整をより正確に予測することです。 生成された式は、CYP3A 多型に対してプロットされます。
フェーズ 3) 主な目的は、限外濾過液中の非結合 TAC レベルと移植片拒絶エピソードとの相関関係を調べることです。
二次エンドポイント:
全血、血漿、および限外濾過液中の TAC 濃度を決定するさまざまな方法の複雑な比較が計画されています。
用量予測のための TAC 投与前のジェノタイピングの利点が評価されます。
調査したグループ:
- TACベースの免疫抑制を受けている40人の連続した腎臓または肝臓移植レシピエント。
- 地元の外来診療所に通う 300 人の腎移植レシピエント。
- 腎臓同種移植片の急性拒絶反応を経験している40人の腎臓移植レシピエント。
TAC測定:
血漿限外濾過液中の非結合タクロリムス濃度および血漿および全血中のタクロリムス濃度の測定は、内部標準としてアスコマイシンおよび重水素化タクロリムスを含むLCMS-8050 MSトリプル四重極を備えたNexera LCシステムを使用して実行されます。
ジェノタイピング:
患者の DNA は、CYP3A4 および CYP3A5 多型について RT-PCR を使用して精製および分析されます。研究期間: 研究は 3 年間予定されています。
有効性変数: 血液および尿検査パラメータの標準モニタリング、全血 TAC トラフレベル (C0)、血漿 TAC 濃度、血漿限外濾過液中の遊離 TAC 濃度、TAC の 1 日用量。
研究の種類
観察的
入学 (予想される)
380
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Karola Warzyszyńska, MD
- 電話番号：+48225021783
- メール：karola.warzyszynska@gmail.com
研究場所
-
-
-
Warsaw、ポーランド、02-006
- 募集
- Department of General and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw
-
コンタクト：
- Karola Warszyszynska, MD
- 電話番号：+48 225021784
- メール：karola.warzyszynska@gmail.com
-
主任研究者：
- Karola Warzyszynska, MD
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
確率サンプル
調査対象母集団
- TACベースの免疫抑制を受けている40人の連続したde novo成人腎臓または肝臓移植レシピエント。
- 地元の外来診療所に通う 300 人の成人腎移植レシピエント。
- 腎同種移植片の急性拒絶反応を経験している40人の成人腎移植レシピエント。
説明
包含基準:
- 成人（> 18歳）、地域資格センターからの腎臓または肝臓移植のレシピエント、タクロリムスベースの免疫抑制
除外基準:
- TAC 代謝、二重臓器レシピエント、HBV、HCV および HIV 感染、神経障害に著しく影響を与える薬剤の使用。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
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新規腎/肝移植レシピエント
地域資格センター (ワルシャワ、ポーランド) から死亡した腎臓または肝臓の移植を受けた 40 人の連続した成人 (年齢 > 18 歳) の男女のレシピエントのグループ。
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腎臓または肝臓移植における拒絶反応の防止: 国際プロトコルに従った標準的な免疫抑制療法。
他の名前：
血漿限外濾過液中の非結合タクロリムスの測定。
DNA精製とジェノタイピング
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ランダム腎移植レシピエント
地元の外来診療所に通う死んだ腎臓の無作為の成人（18歳以上）の男性および女性300人のグループ。
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腎臓または肝臓移植における拒絶反応の防止: 国際プロトコルに従った標準的な免疫抑制療法。
他の名前：
血漿限外濾過液中の非結合タクロリムスの測定。
DNA精製とジェノタイピング
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移植片拒絶を経験している腎移植レシピエント
腎臓同種移植片の急性拒絶反応を経験している死亡した腎臓の40人の連続した成人（年齢> 18歳）の男性および女性のレシピエントのグループ。
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腎臓または肝臓移植における拒絶反応の防止: 国際プロトコルに従った標準的な免疫抑制療法。
他の名前：
血漿限外濾過液中の非結合タクロリムスの測定。
DNA精製とジェノタイピング
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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新しいLC-MS/MS測定法の開発と検証
時間枠：1年
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EMA および FDA ガイドラインを使用した非結合タクロリムス測定のための非常に感度の高い方法の開発と検証
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1年
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マトリックスに応じたさまざまな TAC TDM プロトコルの比較
時間枠：1年
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1年
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非結合 TAC 濃度を計算する式
時間枠：1年
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統計的手法による方程式の作成 (遊離 TAC、血漿および全血、および血液成分の濃度を使用)。
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1年
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遊離TACと免疫不全症状の相関
時間枠：1年
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生検で証明された急性拒絶反応
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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遊離TACと腎毒性の相関
時間枠：1年
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生検で確認されたカルシニューリン阻害剤の毒性
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1年
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CYP3Aの発現
時間枠：1年
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CYP3A の遺伝的変異 (CYP3A4 および CYP3A5) に対処するための SNP ジェノタイピング
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1年
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血液成分
時間枠：1年
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ヘマトクリット、血漿タンパク質、アルブミン、LDL、HDL、総コレステロール、トリグリセリド
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1年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Karola Warzyszyńska, MD、Department of General and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
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- Elble R, Comella C, Fahn S, Hallett M, Jankovic J, Juncos JL, Lewitt P, Lyons K, Ondo W, Pahwa R, Sethi K, Stover N, Tarsy D, Testa C, Tintner R, Watts R, Zesiewicz T. Reliability of a new scale for essential tremor. Mov Disord. 2012 Oct;27(12):1567-9. doi: 10.1002/mds.25162. Epub 2012 Oct 2.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2020年8月1日
一次修了 (予期された)
2022年12月1日
研究の完了 (予期された)
2023年5月1日
試験登録日
最初に提出
2020年11月24日
QC基準を満たした最初の提出物
2020年12月1日
最初の投稿 (実際)
2020年12月8日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年4月22日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年4月14日
最終確認日
2022年4月1日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 2019/33/N/NZ7/01631
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
出版物の結果の基礎となるすべての IPD が利用可能になります
IPD 共有時間枠
研究結果の公表後（2023年頃）。
IPD 共有アクセス基準
非営利、要請後
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。