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혈장 내 결합되지 않은 Tacrolimus 측정을 위한 새로운 LC-MS/MS 분석법 (FreeTAC)

2022년 4월 14일 업데이트: Karola Warzyszyńska, National Science Centre, Poland

CYP3A5 발현자 및 비발현자 혈장의 비결합 타크로리무스 측정을 위한 새로운 LC-MS/MS 방법의 개발 및 검증

Tacrolimus(TAC)는 약동학에서 높은 개인간 및 개인내 가변성뿐만 아니라 좁은 치료 범위를 특징으로 합니다. 노출 부족 및 과다 노출은 모두 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다. 치료 약물 모니터링(TDM)은 이식 후 환자 관리의 필수 요소입니다. 대부분의 이식 센터는 C0를 사용하여 TAC 용량을 조정합니다. C0와 임상 결과 사이의 관계에 대해서는 일부 논란이 남아 있습니다.

단백질이 결합되지 않은 약물 분자만이 세포막을 통과할 수 있다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있으며, 이는 자유 타크로리무스 분획의 TDM이 가장 중요하고 장기 수용자의 임상 관리를 개선할 수 있음을 의미합니다.

전혈 TAC 농도 및 용량 요구 사항은 CYP3A5 다형성과 밀접한 관련이 있습니다. 대기자 명단에 있는 일상적인 CYP3A5 유전형 분석은 타크로리무스 투여를 안내하는 데 유용할 수 있습니다.

이 학제 간 프로젝트는 생화학, 유전학 및 임상 관찰의 세 가지 각도에서 연구 문제를 해결합니다. 이 연구의 주요 목표는 신장 및 간 이식 후 환자에서 다양한 TDM 프로토콜의 임상적 유용성을 평가하는 것입니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

폴란드에는 연속 타크로리무스(TAC) 요법을 받는 환자가 15,000명이 넘으므로 더 민감하고 구체적인 바이오마커를 식별하고 검증하는 것이 가장 중요합니다. 조사관은 신장 및 간 수용자에서 TAC 치료 약물 모니터링(TDM)의 다단계 평가를 제안합니다. 약물 농도 및 임상 효과에 대한 유전적 프로파일링의 역할도 다루어질 것입니다. 이 프로젝트는 타크로리무스의 약동학 및 약물 노출에 대한 신체 반응을 이해하는 데 크게 기여할 것입니다. 또한, 제안된 프로젝트는 임상적 과다 노출 및 노출 부족 TAC 효과 평가와 함께 엄격한 전향적 연구에서 서로 다른 TDM 측정 방법과 환자 유전학을 통합하려는 첫 번째 시도입니다. 훨씬 더 개인화되고 예측 가능한 면역 억제 요법의 구현에 대한 논거를 제공할 것으로 예상됩니다.

연구자들은 다음과 같은 가설을 세웁니다.

  1. 한편으로는 자유 TAC 수준과 약물 독성의 상관관계가 있고, 다른 한편으로는 표적 전혈 농도에도 불구하고 이식편 거부 및 과소면역억제와 상관관계가 있습니다.
  2. CYP3A5 발현자 및 비발현자는 전혈 C0 및 자유 TAC C0 모두에서 상이한 수준의 TAC를 나타낼 뿐만 아니라 상이한 효과 및 독성 프로파일을 나타낼 것입니다.
  3. 유리 TAC 농도는 혈중 성분 농도의 변화와 관련이 있으므로 약물 용량 조절에 유용한 도구로 유리 TAC 농도 계산식을 도출할 수 있다.

연구 설계

목표:

1단계) 이 연구의 주요 목적은 비결합 타크로리무스 측정을 위한 새로운 방법을 개발하고 검증하는 것입니다. - 게시일: 2022년 3월 12일 (https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030632)

2단계) 1차 목표는 용량 조정을 보다 정확하게 예측하기 위해 헤마토크릿 수준, 알부민 농도 및 일상적인 전혈 TAC C0에서 TAC의 자유 분율을 계산하는 것입니다. 생성된 방정식은 CYP3A 다형성에 대해 플롯됩니다.

3단계) ​​1차 목표는 초여과액에서 결합되지 않은 TAC 수준과 이식편 거부 에피소드 사이의 상관관계를 찾는 것입니다.

보조 끝점:

전혈, 혈장 및 한외여과액에서 TAC 농도를 측정하는 다양한 방법의 복잡한 비교가 계획되어 있습니다.

용량 예측을 위해 TAC를 투여하기 전에 유전자형 분석의 이점을 평가할 것입니다.

연구 그룹:

  1. TAC 기반 면역 억제에 대한 40명의 연속적인 신장 또는 간 이식 수혜자.
  2. 300명의 신장이식 수혜자가 지역 외래진료소를 방문하고 있습니다.
  3. 40명의 신장 이식 수혜자는 신장 동종이식의 급성 거부를 경험했습니다.

TAC 측정:

혈장 한외여과액의 비결합 타크로리무스 농도 및 혈장 및 전혈의 타크로리무스 농도 측정은 내부 표준으로서 아스코마이신 및 중수소화 타크로리무스를 포함하는 LCMS-8050 MS 삼중 사중극자와 함께 Nexera LC 시스템을 사용하여 수행됩니다.

유전자형:

환자의 DNA는 CYP3A4 및 CYP3A5 다형성에 대해 RT-PCR을 사용하여 정제 및 분석됩니다. 연구 기간: 연구 기간은 3년으로 예정되어 있습니다: 샘플 수집에 2.5년, 분석 및 결과 발표에 0.5년.

효능 변수: 혈액 및 소변 실험실 매개변수의 표준 모니터링, 전혈 TAC 최저 수준(C0), 혈장 TAC 농도, 혈장 초여과액의 유리 TAC 농도, TAC 일일 용량.

연구 유형

관찰

등록 (예상)

380

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 장소

  • 폴란드
      • Warsaw, 폴란드, 02-006
        • 모병
        • Department of General and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw
        • 연락하다:
        • 수석 연구원:
          • Karola Warzyszynska, MD

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

샘플링 방법

확률 샘플

연구 인구

  1. TAC 기반 면역 억제에 대한 40명의 연속 신규 성인 신장 또는 간 이식 수혜자.
  2. 300명의 성인 신장이식 수혜자가 지역 외래진료소를 방문하고 있습니다.
  3. 신장 동종이식의 급성 거부반응을 경험한 40명의 성인 신장 이식 수혜자.

설명

포함 기준:

  • 성인(>18세), Regional Qualification Center에서 신장 또는 간 이식 수혜자, 타크롤리무스 기반 면역억제제

제외 기준:

  • TAC 대사, 이중 장기 수용자, HBV, HCV 및 HIV 감염, 신경 장애에 상당한 영향을 미치는 제제의 사용.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

코호트 및 개입

그룹/코호트
개입 / 치료
De novo 신장/간 이식 수혜자
Regional Qualification Center(폴란드 바르샤바)에서 사망한 신장 또는 간 이식을 받은 40명의 연속 성인(연령 > 18세) 남성 및 여성 수혜자 그룹.
의약품: 타크로리무스
신장 또는 간 이식 시 거부반응 예방: 국제 프로토콜에 따른 표준 면역억제 요법.
다른 이름들:
  • 프로그라프
  • 아드바그라프
진단 검사: 결합되지 않은 타크로리무스 측정
혈장 한외여과액에서 결합되지 않은 타크로리무스 측정.
진단 검사: CYP3A4 및 CYP3A5 유전자형 분석
DNA 정제 및 유전자형 분석
무작위 신장 이식 수혜자
300명의 무작위 성인(연령 > 18세) 남녀 수혜자 그룹이 지역 외래 환자 클리닉에 참석했습니다.
의약품: 타크로리무스
신장 또는 간 이식 시 거부반응 예방: 국제 프로토콜에 따른 표준 면역억제 요법.
다른 이름들:
  • 프로그라프
  • 아드바그라프
진단 검사: 결합되지 않은 타크로리무스 측정
혈장 한외여과액에서 결합되지 않은 타크로리무스 측정.
진단 검사: CYP3A4 및 CYP3A5 유전자형 분석
DNA 정제 및 유전자형 분석
이식 거부가 발생한 신장 이식 수혜자
신장 동종이식편의 급성 거부반응을 경험한 40명의 연속 성인(연령 > 18세) 남성 및 여성 사망 신장 수혜자 그룹.
의약품: 타크로리무스
신장 또는 간 이식 시 거부반응 예방: 국제 프로토콜에 따른 표준 면역억제 요법.
다른 이름들:
  • 프로그라프
  • 아드바그라프
진단 검사: 결합되지 않은 타크로리무스 측정
혈장 한외여과액에서 결합되지 않은 타크로리무스 측정.
진단 검사: CYP3A4 및 CYP3A5 유전자형 분석
DNA 정제 및 유전자형 분석

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
새로운 LC-MS/MS 측정법 개발 및 검증
기간: 일년
EMA 및 FDA 지침을 사용한 비결합 타크로리무스 결정을 위한 매우 민감한 방법의 개발 및 검증
일년
매트릭스에 따른 다양한 TAC TDM 프로토콜 비교
기간: 일년
  1. 혈장 한외여과액에서 결합되지 않은 타크로리무스의 농도
  2. 혈장 내 타크로리무스 농도
  3. 전혈 내 타크로리무스 농도 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정합니다.
일년
결합되지 않은 TAC 농도를 계산하는 방정식
기간: 일년
통계적 방법에 의한 방정식 개발(유리 TAC, 혈장 및 전혈, 혈액 성분의 농도 사용).
일년
자유 TAC와 과소면역억제 증상 사이의 상관관계
기간: 일년
생검으로 입증된 급성 거부반응
일년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
유리 TAC와 신독성의 상관관계
기간: 일년
생검으로 확인된 칼시뉴린 억제제 독성
일년
CYP3A 발현
기간: 일년
CYP3A 유전자 변이(CYP3A4 및 CYP3A5)를 처리하기 위한 SNP 유전형 분석
일년
혈액 성분
기간: 일년
헤마토크릿, 혈장 단백질, 알부민, LDL, HDL, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드
일년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Science Centre, Poland

협력자

Medical University of Warsaw

수사관

  • 수석 연구원: Karola Warzyszyńska, MD, Department of General and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2020년 8월 1일

기본 완료 (예상)

2022년 12월 1일

연구 완료 (예상)

2023년 5월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2020년 11월 24일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2020년 12월 1일

처음 게시됨 (실제)

2020년 12월 8일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 4월 22일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 4월 14일

마지막으로 확인됨

2022년 4월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 2019/33/N/NZ7/01631

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개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

간행물 결과의 기초가 되는 모든 IPD를 사용할 수 있습니다.

IPD 공유 기간

연구 결과 발표 후(약 2023년).

IPD 공유 액세스 기준

비상업적, 요청 후

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구_프로토콜
  • 수액
  • ICF

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

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