测定血浆中游离他克莫司的新 LC-MS/MS 方法 (FreeTAC)
2022年4月14日 更新者：Karola Warzyszyńska、National Science Centre, Poland
用于测定 CYP3A5 表达者和非表达者血浆中游离他克莫司的新 LC-MS/MS 方法的开发和验证
他克莫司 (TAC) 的特点是治疗窗窄，以及药代动力学的高个体间和个体内变异性。 曝光不足和过度曝光都可能导致严重的不利影响。 治疗药物监测 (TDM) 是移植后患者护理的重要组成部分。 大多数移植中心使用 C0 来调整 TAC 剂量。 关于 C0 与临床结果之间的关系仍存在一些争议。
人们普遍认为，只有未结合蛋白质的药物分子才能穿过细胞膜，这意味着游离他克莫司部分的 TDM 可能是最重要的，并且可以改善器官受体的临床管理。
全血 TAC 浓度和剂量需求与 CYP3A5 多态性密切相关。 等待名单上的常规 CYP3A5 基因分型可能有助于指导他克莫司的剂量。
这个跨学科项目从三个角度解决研究问题——生物化学、遗传学和临床观察。 该研究的主要目标是评估不同 TDM 方案在肾脏和肝脏移植后患者中的临床实用性。
研究概览
地位
招聘中
详细说明
由于波兰有超过 15,000 名患者接受连续他克莫司 (TAC) 治疗，因此鉴定和验证更敏感和特异性的生物标志物至关重要。 研究人员建议对肾脏和肝脏接受者的 TAC 治疗药物监测 (TDM) 进行多步评估。 遗传分析对药物浓度和临床效果的作用也将得到解决。 该项目将大大有助于了解他克莫司的药代动力学和身体对药物暴露的反应。 此外，拟议的项目是首次尝试将不同的 TDM 测量方法和患者遗传学整合到一项严格的前瞻性研究中，并评估临床过度暴露和暴露不足的 TAC 效应。 它有望为实施更加个性化、可预测的免疫抑制疗法提供论据。
调查人员假设：
- 一方面，游离 TAC 水平与药物毒性相关，另一方面，尽管有目标全血浓度，但移植物排斥和免疫抑制不足存在相关性。
- CYP3A5 表达者和非表达者将在全血 C0 和游离 TAC C0 中呈现不同水平的 TAC 以及不同的有效性和毒性特征。
- 游离TAC的浓度与血液成分浓度的变化有关，因此可以推导出游离TAC浓度的计算公式，作为药物剂量调整的有用工具
学习规划
目标：
阶段 1) 本研究的主要目标是开发和验证一种新的非结合他克莫司测量方法。 - 发布时间：2022 年 3 月 12 日 (https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030632)
阶段 2) 的主要目标是根据血细胞比容水平、白蛋白浓度和常规全血 TAC C0 计算 TAC 游离分数，以更准确地预测剂量调整。 生成的方程将根据 CYP3A 多态性绘制。
阶段 3) 的主要目标是寻找超滤液中未结合的 TAC 水平与移植物排斥事件之间的相关性。
次要终点：
计划对全血、血浆和超滤液中 TAC 浓度的不同测定方法进行复杂比较。
将评估在施用 TAC 之前进行基因分型以预测剂量的益处。
研究组：
- 连续 40 名接受基于 TAC 的免疫抑制的肾脏或肝脏移植接受者。
- 300 名肾移植接受者在当地门诊就诊。
- 40 名肾移植受者经历了肾同种异体移植物的急性排斥反应。
TAC 测量：
血浆超滤液中未结合的他克莫司浓度以及血浆和全血中他克莫司浓度的测量将使用带有 LCMS-8050 MS 三重四极杆的 Nexera LC 系统进行，子囊霉素和氘代他克莫司作为内标。
基因分型：
将纯化患者的 DNA，并使用 RT-PCR 分析 CYP3A4 和 CYP3A5 多态性 研究持续时间：研究计划进行 3 年：样本收集 2.5 年，结果分析和公布 0.5 年。
功效变量：血液和尿液实验室参数的标准监测、全血 TAC 谷水平 (C0)、血浆 TAC 浓度、血浆超滤液中的游离 TAC 浓度、TAC 每日剂量。
研究类型
观察性的
注册 (预期的)
380
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Karola Warzyszyńska, MD
- 电话号码：+48225021783
- 邮箱：karola.warzyszynska@gmail.com
学习地点
-
-
-
Warsaw、波兰、02-006
- 招聘中
- Department of General and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw
-
接触：
- Karola Warszyszynska, MD
- 电话号码：+48 225021784
- 邮箱：karola.warzyszynska@gmail.com
-
首席研究员：
- Karola Warzyszynska, MD
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
取样方法
概率样本
研究人群
- 40 名接受基于 TAC 的免疫抑制的连续新发成人肾脏或肝脏移植受者。
- 300 名成人肾移植接受者在当地门诊就诊。
- 40 名成人肾移植受者经历了肾同种异体移植物的急性排斥反应。
描述
纳入标准：
- 成人（> 18 岁），区域资格中心的肾脏或肝脏移植接受者，基于他克莫司的免疫抑制
排除标准：
- 使用显着影响 TAC 代谢的药物、双器官受体、HBV、HCV 和 HIV 感染、神经系统疾病。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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新肾/肝移植受者
来自区域资格中心（波兰华沙）的已故肾脏或肝脏移植的连续 40 名成人（年龄 > 18 岁）男性和女性接受者。
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预防肾脏或肝脏移植排斥反应：根据国际协议的标准免疫抑制疗法。
其他名称：
血浆超滤液中未结合的他克莫司测量。
DNA纯化和基因分型
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随机肾移植受者
该组由 300 名随机成人（年龄 > 18 岁）男性和女性死者肾脏接受者组成，他们在当地门诊就诊。
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预防肾脏或肝脏移植排斥反应：根据国际协议的标准免疫抑制疗法。
其他名称：
血浆超滤液中未结合的他克莫司测量。
DNA纯化和基因分型
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经历移植物排斥反应的肾移植受者
一组连续 40 名成年（年龄 > 18 岁）男性和女性死者肾脏接受者经历了肾同种异体移植物的急性排斥反应。
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预防肾脏或肝脏移植排斥反应：根据国际协议的标准免疫抑制疗法。
其他名称：
血浆超滤液中未结合的他克莫司测量。
DNA纯化和基因分型
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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开发和验证新的 LC-MS/MS 测量方法
大体时间：1年
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使用 EMA 和 FDA 指南开发和验证非结合他克莫司测定的极其灵敏的方法
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1年
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根据矩阵比较不同的 TAC TDM 协议
大体时间：1年
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1年
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计算未结合 TAC 浓度的公式
大体时间：1年
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通过统计方法开发方程式（使用游离 TAC、血浆和全血以及血液成分的浓度）。
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1年
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游离 TAC 与免疫抑制不足症状之间的相关性
大体时间：1年
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活检证明急性排斥反应
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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游离 TAC 与肾毒性之间的相关性
大体时间：1年
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活检证实钙调神经磷酸酶抑制剂的毒性
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1年
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CYP3A表达
大体时间：1年
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SNP 基因分型以解决 CYP3A 遗传变异（CYP3A4 和 CYP3A5）
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1年
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血液成分
大体时间：1年
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血细胞比容、血浆蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯
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1年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Karola Warzyszyńska, MD、Department of General and Transplant Surgery, Medical University of Warsaw
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vitko S, Nashan B, Gurkan A, Margreiter R, Hugo C, Grinyo JM, Frei U, Vanrenterghem Y, Daloze P, Halloran PF; ELITE-Symphony Study. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2562-75. doi: 10.1056/NEJMoa067411.
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- Elble R, Comella C, Fahn S, Hallett M, Jankovic J, Juncos JL, Lewitt P, Lyons K, Ondo W, Pahwa R, Sethi K, Stover N, Tarsy D, Testa C, Tintner R, Watts R, Zesiewicz T. Reliability of a new scale for essential tremor. Mov Disord. 2012 Oct;27(12):1567-9. doi: 10.1002/mds.25162. Epub 2012 Oct 2.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年8月1日
初级完成 (预期的)
2022年12月1日
研究完成 (预期的)
2023年5月1日
研究注册日期
首次提交
2020年11月24日
首先提交符合 QC 标准的
2020年12月1日
首次发布 (实际的)
2020年12月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年4月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年4月14日
最后验证
2022年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 2019/33/N/NZ7/01631
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
所有作为发表结果基础的 IPD 都将可用
IPD 共享时间框架
研究结果公布后（约 2023 年）。
IPD 共享访问标准
非商业用途，应要求
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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