トリプルネガティブまたはホルモン受容体陽性/Her2陰性乳がんの女性におけるペムブロリズマブとオラパリブまたは他の放射線増感剤による放射線療法の研究

包含基準:

• インフォームド コンセントに署名した日に少なくとも 18 歳の女性参加者で、組織学的にトリプル ネガティブ乳がんまたは ER+/Her2 の診断が確認されている患者がこの研究に登録されます。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である。ECOG の評価は、割り当て/無作為化の日付の 30 日以内に実施する必要があります。
• -組織学的または細胞学的に確認されたTNBC（ER <5％、PR <5％、IHCまたはFISH陰性またはMDの裁量によるHER-2-neu 0-1 +として定義）。
• -組織学的に細胞学的に確認されたER +乳がんの、IHCまたはFISH陰性によるER 1〜100％およびHER-2 / neu 0〜1 +として定義された
• 転移性または再発性の TNBC。
• 転移性または再発性のER+乳癌
• -mTNBC患者の場合、進行および/またはPDL1陰性のICIの以前の受領。 PDL-1 ステータスは、mER+BC 患者の適格性を判断するために使用されません
• 注: PDL1 ステータスは、プライマリまたは mTNBC のいずれかからの組織で決定される場合があります。 プロトタイプアッセイによる PD-L1 状態の判定は許容されます。 PD-L1ステータスが必要であるか、ステータスが以前に決定されていない場合は、スクリーニング中にテストのためにアーカイブ組織がすぐに利用できる必要があります。
• 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。
• -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。 RT を受けず、RECIST に基づいて測定可能で、繰り返し測定に適した、X 線写真で確認された非骨転移性病変が少なくとも 1 つ存在する必要があります。
• 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
• -TNBCコホートにおける手術不能/再発性または転移性疾患に対する全身療法（従来の細胞毒性、標的療法、生物製剤、またはその他の調査中の全身療法を含む）の3つ以下のライン。 この場合の一連の治療とは、転移性 TNBC に向けられ、疾患の進行のために中止された全身療法を指します。 毒性のために中止された治療はカウントされません。 以前にホルモン受容体陽性または Her2+ 乳がん (現在は TNBC サブタイプに切り替えられている) に対して提供された全身療法は、以前の治療ラインとしてカウントされません。 mER+BC の前治療ラインはいくつでも許可されます。
• 緩和的RTが臨床的に適切であると考えられる腫瘍部位が少なくとも1つある。 検討中の部位は、転移部位、または乳房/胸壁またはリンパ節における制御されていない原発性/局所再発性疾患である可能性があります。 -標的部位への事前の放射線療法が許可されています。 治験責任医師は、正常組織に対する部門の放射線療法にとどまるべきです。例外については、PI と話し合う必要があります。
• -アーカイブ腫瘍組織サンプルを提供したか、腫瘍病変の新たに採取したコアまたは切除生検を提供しました。 ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックは、スライドよりも好まれます。 新たに得られた生検は、アーカイブされた組織よりも優先されます。 新たに得られたものは、ペンブロの 1 日目の治療開始の 30 日前までに得られた標本として定義されます。 (注: PI は、標本の収集が実行不可能であると見なされた場合、彼の裁量でこの要件を放棄することができます)。

• 女性の参加者は、妊娠しておらず (付録 C を参照)、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

  1. -付録Cで定義されている出産の可能性のある女性（WOCBP）ではない

     また

  2. -治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも1か月間、付録Cの避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。
• 次の表 (表 2) で定義されている適切な臓器機能を持っています。 検体は、試験治療開始前の 30 日以内に収集する必要があります。

表 2 適切な臓器機能検査値

システム: 実験値

血液学的 絶対好中球数 (ANC): ≥ 1500/µL 血小板: ≥ 100,000/µL ヘモグロビン: ≥ 10.0 g/dL 過去 28 日間輸血なし

腎クレアチニン: 1.5 x ULN OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます): ≥ 51 mL/分

-肝臓の総ビリルビン：≤1.5 x ULNまたは総ビリルビンレベルが1.5 x ULN AST（SGOT）およびALT（SGPT）を超える参加者の直接ビリルビン≤ULN：≤2.5 x ULN（肝転移のある参加者の≤5 x ULN）

凝固 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT); -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）：PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない限り、≤1.5 x ULN

ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ); AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); GFR=糸球体濾過率; ULN=正常の上限。

a - エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血がなく、基準を満たす必要があります。

b - クレアチニンクリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。

注: この表には、治療の適格性を定義する臨床検査値の要件が含まれています。臨床検査値の要件は、特定の化学療法の投与に関する地域の規制およびガイドラインに従って調整する必要があります。

• 参加者は、研究中または研究治療の最後の投与後180日間は授乳しないことに同意する必要があります。
• コルチコステロイドを投与されている参加者は、プロトコル療法を開始する前の少なくとも4週間、用量が安定している限り継続できます。
• 経口薬を飲み込み（全体）、保持する能力。

除外基準:

• -mTNBC患者における全身療法の> 3ラインの受領

• -治療前72時間以内に尿妊娠検査が陽性または血清妊娠検査が14日以内のWOCBP（付録Cを参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

  • 細胞傷害性化学療法剤、免疫療法、生物学的療法、標的療法を含むすべての抗がん剤には、最低 2 週間のウォッシュアウトが必要です。 妥当な場合は、3 ～ 4 週間のウォッシュアウトが推奨されます。
  • 注: スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に 72 時間が経過した場合、被験者が治験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査 (尿または血清) を実施し、陰性でなければなりません。

• -治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けたことがある 4週間以内（望ましい）または研究治療開始前の最低2週間。

  • 注: 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。
  • 注: 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
• -以前に免疫療法の以前のコースからグレード3以上の免疫介在性有害事象を経験したことがあります。

• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

  ° 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、一般に不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

• -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究治療の最初の投与前の4週間（望ましい、または最低2週間）以内に治験機器を使用しました。

  • 注: 治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最後の投与から少なくとも 2 週間 (4 週間が望ましい) 経過していれば参加できます。
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
• -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去2年以内に積極的な治療が必要でした。 注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例： 治癒の可能性がある治療を受けた乳癌、子宮頸癌 in situ) は除外されません。
• -ペンブロリズマブおよび/またはオラパリブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります。

  • 注: HIV 検査は必要ありません。
• -B型肝炎の既知の病歴（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス（HCV RNAが検出されたと定義）感染。 注: B 型肝炎および C 型肝炎の検査は、地方の保健当局によって義務付けられていない限り、必要ありません。
• 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中または授乳中、または予測される期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している 試験治療の最後の投与後120日までのスクリーニング訪問から開始
• -同種組織/固形臓器移植を受けている
• -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、QTcF延長> 500ミリ秒、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
• -脱毛症を除く、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE 5.0）グレード2）。
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
• 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
• 患者は、深刻で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
• 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
• 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
• -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
• 患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断。
• -現在の研究への以前の登録。