En undersøgelse af strålebehandling med Pembrolizumab og Olaparib eller andre radiosensibilisatorer hos kvinder, der har triple-negativ eller hormonreceptorpositiv/Her2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af triple negativ brystkræft eller ER+/Her2, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 30 dage før datoen for tildeling/randomisering
• Histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC (defineret som ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ af IHC eller FISH-negativ eller efter MD skøn).
• Histologisk af cytologisk bekræftet ER+ brystkræft, defineret som ER 1-100% og HER-2/neu 0-1+ af IHC eller FISH-negativ
• Metastatisk eller tilbagevendende TNBC.
• Metastaserende eller tilbagevendende ER+ brystkræft
• For mTNBC-patienter, forudgående modtagelse af ICI med progression og/eller PDL1-negativ. PDL-1-status bruges ikke til at bestemme egnethed blandt mER+BC-patienter
• Bemærk: PDL1-status kan bestemmes på væv fra enten primær eller mTNBC. Bestemmelse af PD-L1-status ved hjælp af alle prototypeassays er acceptabel. PD-L1-status er påkrævet, eller arkivvæv skal være let tilgængeligt til test under screening, hvis status ikke tidligere var bestemt.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Der skal være mindst én radiografisk bekræftet ikke-knoglemetastatisk læsion, som ikke vil gennemgå RT og er målbar baseret på RECIST og egnet til gentagne målinger.
• Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
• Ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi (inklusive konventionelle cytotoksiske midler, målrettede terapier, biologiske lægemidler eller andre undersøgelsesmæssige systemiske behandlinger) for inoperabel/tilbagevendende eller metastatisk sygdom i TNBC-kohorten. En behandlingslinje i dette tilfælde refererer til enhver systemisk terapi rettet mod metastatisk TNBC, og som blev afbrudt på grund af sygdomsprogression. Behandling afbrudt på grund af toksicitet tæller ikke med. Systemisk behandling, der tidligere er afgivet for hormon-receptor-positiv eller Her2+ brystkræft (der nu er skiftet til TNBC-subtype) vil ikke tælle som en tidligere behandlingslinje. Et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer for mER+BC er tilladt.
• Mindst ét ​​tumorsted, for hvilket palliativ RT anses for at være klinisk passende. Det sted, der overvejes, kan være et metastatisk sted eller ukontrolleret primær/lokalt tilbagevendende sygdom i bryst-/brystvæggen eller i knuderne. Forudgående strålebehandling til målstedet er tilladt. Undersøgere bør forblive inden for afdelingsstrålebehandling for normalt væv; undtagelser bør drøftes med PI.
• Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv. Nyindhentet er defineret som en prøve, der er opnået op til 30 dage før påbegyndelse af behandling på dag 1 af pembro. (Bemærk: PI kan efter eget skøn give afkald på dette krav, hvis prøvetagning anses for umulig).

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag C), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks C

     ELLER

  2. En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag C under behandlingsperioden og i mindst en måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 2). Prøver skal indsamles inden for 30 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Tabel 2 Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

System: Laboratorieværdi

Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1500/µL Blodplader: ≥ 100 000/µL Hæmoglobin: ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage

Nyrekreatinin: 1,5 x ULN ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): ≥ 51 ml/min.

Hepatisk total bilirubin: ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for deltagere med levermetastaser)

Koagulation Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

a - Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

b - Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes pr. institutionel standard.

Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

• Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager, der får kortikosteroider, kan fortsætte, så længe deres dosis er stabil i mindst 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Evne til at sluge (hele) og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af > 3 linjer med systemisk terapi hos mTNBC-patienter

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer eller en serumgraviditetstest inden for 14 dage før behandling (se bilag C). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  • Der kræves en udvaskning på mindst 2 uger for alle anti-kræftmidler, inklusive cytotoksiske kemoterapeutiske midler, immunterapi, biologisk terapi og målrettede terapier. En 3-4 ugers udvaskning foretrækkes, når det er rimeligt.
  • Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger (foretrækkes) eller minimum 2 uger før starten af ​​studiebehandlingen.

  • Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede.
  • Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Har tidligere oplevet grad 3 eller højere immunmedierede bivirkninger fra tidligere immunterapiforløb.

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

  ° Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 (foretrukken eller mindst 2 uger) uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået mindst 2 uger (helst 4 uger) efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller olaparib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).

  • Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
• Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.