Badanie radioterapii pembrolizumabem i olaparibem lub innymi radiosensybilizatorami u kobiet z rakiem piersi potrójnie ujemnym lub z dodatnim receptorem hormonalnym/Her2 ujemnym

Kryteria przyjęcia:

• Do badania zostaną włączone uczestniczki płci żeńskiej, które w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem potrójnie ujemnego raka piersi lub ER+/Her2.
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 30 dni przed datą przydziału/randomizacji
• TNBC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (zdefiniowany jako ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ według IHC lub FISH-ujemny lub według uznania MD).
• Histologicznie potwierdzony cytologicznie rak piersi ER+, zdefiniowany jako ER 1-100% i HER-2/neu 0-1+ przez IHC lub FISH-ujemny
• Przerzutowy lub nawracający TNBC.
• Przerzutowy lub nawracający rak piersi ER+
• W przypadku pacjentów z mTNBC wcześniejsze otrzymanie ICI z progresją i/lub PDL1-ujemne. Status PDL-1 nie jest używany do określenia kwalifikacji wśród pacjentów mER+BC
• Uwaga: Status PDL1 można określić na tkankach z pierwotnego lub mTNBC. Dopuszczalne jest określenie statusu PD-L1 dowolnym testem prototypowym. Wymagany jest status PD-L1 lub archiwalna tkanka musi być łatwo dostępna do testowania podczas badań przesiewowych, jeśli status nie został wcześniej określony.
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Powinna istnieć co najmniej jedna potwierdzona radiologicznie zmiana przerzutowa niezwiązana z kością, która nie zostanie poddana RT i jest mierzalna na podstawie RECIST i odpowiednia do powtarzanych pomiarów.
• Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia systemowego (w tym konwencjonalne leki cytotoksyczne, terapie celowane, leki biologiczne lub inne dochodzeniowe leczenie systemowe) choroby nieoperacyjnej/nawracającej lub z przerzutami w kohorcie TNBC. Linia leczenia w tym przypadku odnosi się do dowolnej terapii ogólnoustrojowej skierowanej na przerzutowego TNBC, którą przerwano z powodu progresji choroby. Leczenie przerwane z powodu toksyczności nie będzie brane pod uwagę. Terapia ogólnoustrojowa prowadzona wcześniej w przypadku raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych lub raka piersi Her2+ (który obecnie zmienił się w podtyp TNBC) nie będzie liczona jako wcześniejsza linia leczenia. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych linii leczenia dla mER+BC.
• Co najmniej jedno miejsce guza, dla którego paliatywna RT jest klinicznie odpowiednia. Rozważanym miejscem może być miejsce przerzutowe lub niekontrolowana pierwotna/miejscowo nawrotowa choroba w ścianie piersi/klatki piersiowej lub w węzłach. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia miejsca docelowego. Badacze powinni pozostać w radioterapii oddziałowej w przypadku prawidłowej tkanki; wyjątki należy omówić z PI.
• Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek. Nowo pozyskany to okaz pobrany do 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu pembro. (Uwaga: PI może odstąpić od tego wymogu według własnego uznania, jeśli pobranie próbki zostanie uznane za niewykonalne).

• Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik C), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku C

     LUB

  2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku C w okresie leczenia i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 2). Próbki należy pobrać w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Tabela 2 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

System: wartość laboratoryjna

Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥ 1500/µl Płytki krwi: ≥ 100 000/µl Hemoglobina: ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni

Kreatynina nerkowa: 1,5 x GGN LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyninyb (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl): ≥ 51 ml/min

Bilirubina całkowita w wątrobie: ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT); Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

a - Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.

b - Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

• Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy może kontynuować, dopóki ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Zdolność do połykania (całości) i zatrzymywania leków doustnych.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymanie > 3 linii terapii systemowej u chorych na mTNBC

• WOCBP, u którego wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin lub testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed leczeniem był dodatni (patrz Załącznik C). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  • Wymagane minimum 2-tygodniowe wypłukiwanie wszystkich leków przeciwnowotworowych, w tym cytotoksycznych środków chemioterapeutycznych, immunoterapii, terapii biologicznych i terapii celowanych. Jeśli jest to uzasadnione, preferowane jest 3-4-tygodniowe wypłukiwanie.
  • Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni (preferowane) lub co najmniej 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  • Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2.
  • Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Wcześniej wystąpiły zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3 lub wyższego z poprzednich kursów immunoterapii.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

  ° Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 (preferowanych lub co najmniej 2 tygodni) tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły co najmniej 2 tygodnie (preferowane 4 tygodnie) po przyjęciu ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
• Występuje ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na pembrolizumab i (lub) olaparyb i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

  • Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany.
• Ma znane zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reagujący) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
• Utrzymująca się toksyczność (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.