Исследование лучевой терапии пембролизумабом и олапарибом или другими радиосенсибилизаторами у женщин с трижды негативным или гормон-рецептор-позитивным/Her2-негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• В это исследование будут включены женщины-участницы, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом тройного негативного рака молочной железы или ER+/Her2.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 30 дней до даты распределения/рандомизации.
• Гистологически или цитологически подтвержденный ТНРМЖ (определяемый как ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ по IHC или FISH-отрицательному или по усмотрению врача).
• Гистологически подтвержденный цитологически ER+ рак молочной железы, определяемый как ER 1-100% и HER-2/neu 0-1+ с помощью IHC или FISH-отрицательный
• Метастатический или рецидивирующий ТНРМЖ.
• Метастатический или рецидивирующий ER+ рак молочной железы
• Для пациентов с мТНРМЖ предварительное проведение ИКИ с прогрессированием и/или отсутствием PDL1. Статус PDL-1 не используется для определения приемлемости среди пациентов с mER+BC.
• Примечание. Статус PDL1 можно определить на тканях первичного или mTNBC. Допускается определение статуса PD-L1 с помощью любых тестов-прототипов. Требуется статус PD-L1, или архивная ткань должна быть легко доступна для тестирования во время скрининга, если статус не был определен ранее.
• Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Должно быть по крайней мере одно рентгенологически подтвержденное некостное метастатическое поражение, которое не подлежит лучевой терапии, поддается измерению на основе RECIST и подходит для повторных измерений.
• Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Не более 3 предшествующих линий системной терапии (включая обычные цитотоксические препараты, таргетную терапию, биологические препараты или другие исследуемые системные методы лечения) неоперабельного/рецидивирующего или метастатического заболевания в когорте ТНРМЖ. Линия лечения в этом случае относится к любой системной терапии, направленной на метастатический ТНРМЖ, и которая была прекращена из-за прогрессирования заболевания. Лечение, прекращенное из-за токсичности, не будет засчитано. Системная терапия, ранее проводившаяся для гормон-рецептор-позитивного или Her2+ рака молочной железы (который теперь переключился на подтип TNBC), не будет считаться предшествующей линией лечения. Допускается любое количество предшествующих линий лечения mER+BC.
• По крайней мере один участок опухоли, для которого паллиативная ЛТ считается клинически приемлемой. Рассматриваемый участок может быть метастатическим или неконтролируемым первичным/местно-рецидивирующим заболеванием в молочной железе/грудной стенке или в лимфатических узлах. Разрешена предварительная лучевая терапия целевого участка. Исследователи должны оставаться в отделении лучевой терапии нормальных тканей; исключения должны обсуждаться с PI.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения. Фиксированные в формалине и залитые в парафин (FFPE) тканевые блоки предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 30 дней до начала лечения в 1-й день пембро. (Примечание: PI может отказаться от этого требования по своему усмотрению, если сбор образцов считается невозможным).

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение C), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении C

     ИЛИ

  2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении C, в течение периода лечения и в течение как минимум одного месяца после последней дозы исследуемого препарата.
• Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 2). Образцы должны быть собраны в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.

Таблица 2 Лабораторные показатели адекватной функции органов

Система: Лабораторное значение

Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ): ≥ 1500/мкл Тромбоциты: ≥ 100 000/мкл Гемоглобин: ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней

Почечный креатинин: 1,5 x ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (можно также использовать СКФ вместо креатинина или CrCl): ≥ 51 мл/мин

Печень Общий билирубин: ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН для участников с метастазами в печень)

Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ); Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

a - Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

b - Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

• Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участник, получающий кортикостероиды, может продолжать принимать кортикостероиды, если их доза стабильна, по крайней мере, в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
• Способность глотать (целиком) и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Получение > 3 линий системной терапии у пациентов с мТНРМЖ

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов или тест на беременность сыворотки в течение 14 дней до лечения (см. Приложение C). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Для всех противоопухолевых средств, включая цитотоксические химиотерапевтические средства, иммунотерапию, биологическую терапию и таргетную терапию, требуется минимум 2-недельный вымывание. 3-4-недельный вымывание предпочтительнее, когда это разумно.
  • Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель (предпочтительно) или минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения.

  • Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
  • Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
• Ранее у вас были иммуноопосредованные нежелательные явления 3-й степени или выше, связанные с предыдущими курсами иммунотерапии.

• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

  ° Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 (предпочтительно или минимум 2 недели) недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло не менее 2 недель (предпочтительно 4 недели) после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или олапарибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

  • Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется.
• Имеет известный анамнез инфекции гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС). Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
• Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE 5.0) степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.