Uno studio sulla radioterapia con pembrolizumab e olaparib o altri radiosensibilizzanti nelle donne con carcinoma mammario triplo negativo o positivo per i recettori ormonali/Her2 negativo

Criterio di inclusione:

• Le partecipanti di sesso femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario triplo negativo o ER+/Her2 saranno arruolate in questo studio.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 30 giorni prima della data di assegnazione/randomizzazione
• TNBC confermato istologicamente o citologicamente (definito come ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ da IHC o FISH-negativo oa discrezione del MD).
• Istologicamente di carcinoma mammario ER+ confermato citologicamente, definito come ER 1-100% e HER-2/neu 0-1+ da IHC o FISH-negativo
• TNBC metastatico o ricorrente.
• Carcinoma mammario ER+ metastatico o ricorrente
• Per i pazienti con mTNBC, precedente ricevimento di ICI con progressione e/o PDL1-negativo. Lo stato PDL-1 non viene utilizzato per determinare l'idoneità tra i pazienti mER+BC
• Nota: lo stato PDL1 può essere determinato su tessuti da primario o mTNBC. La determinazione dello stato di PD-L1 mediante qualsiasi saggio prototipo è accettabile. È richiesto lo stato PD-L1 o il tessuto di archivio deve essere prontamente disponibile per il test durante lo screening se lo stato non è stato determinato in precedenza.
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Ci dovrebbe essere almeno una lesione metastatica non ossea confermata radiograficamente che non sarà sottoposta a RT ed è misurabile sulla base di RECIST e adatta per misurazioni ripetute.
• Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Non più di 3 precedenti linee di terapia sistemica (inclusi citotossici convenzionali, terapie mirate, farmaci biologici o altri trattamenti sistemici sperimentali) per malattia inoperabile/ricorrente o metastatica nella coorte TNBC. Una linea di trattamento in questo caso si riferisce a qualsiasi terapia sistemica diretta al TNBC metastatico e che è stata interrotta a causa della progressione della malattia. Il trattamento interrotto a causa della tossicità non verrà conteggiato. La terapia sistemica precedentemente somministrata per il carcinoma mammario positivo al recettore ormonale o Her2+ (che ora è passato al sottotipo TNBC) non verrà conteggiata come linea di trattamento precedente. È consentito qualsiasi numero di precedenti linee di trattamento per mER+BC.
• Almeno un sito tumorale per il quale la RT palliativa è considerata clinicamente appropriata. Il sito in esame può essere un sito metastatico o una malattia primitiva/localmente ricorrente non controllata nella mammella/parete toracica o nei linfonodi. È consentita una precedente radioterapia al sito bersaglio. Gli investigatori dovrebbero rimanere all'interno della radioterapia dipartimentale per il tessuto normale; le eccezioni dovrebbero essere discusse con il PI.
• Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 30 giorni prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1 di pembro. (Nota: PI può rinunciare a questo requisito a sua discrezione se la raccolta dei campioni è ritenuta irrealizzabile).

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice C), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice C

     O

  2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice C durante il periodo di trattamento e per almeno un mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 2). I campioni devono essere raccolti entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Tabella 2 Valori di laboratorio per la funzione organica adeguata

Sistema: valore di laboratorio

Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1500/µL Piastrine: ≥ 100.000/µL Emoglobina: ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni

Creatinina renale: 1,5 x ULN OPPURE Misurata o calcolatab clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl): ≥ 51 mL/min

Bilirubina epatica totale: ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per partecipanti con metastasi epatiche)

Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT); Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

a - I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

b - La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

Nota: questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

• Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante che riceve corticosteroidi può continuare fintanto che la loro dose è stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Capacità di deglutire (intero) e trattenere i farmaci orali.

Criteri di esclusione:

• Ricezione di > 3 linee di terapia sistemica nei pazienti con mTNBC

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore o un test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima del trattamento (vedi Appendice C). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • È richiesto un periodo di sospensione minimo di 2 settimane per tutti gli agenti antitumorali, inclusi gli agenti chemioterapici citotossici, l'immunoterapia, la terapia biologica e le terapie mirate. Se ragionevole, è preferibile un periodo di sospensione di 3-4 settimane.
  • Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane (preferito) o almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
  • Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• - Ha precedentemente sperimentato eventi avversi immuno-mediati di grado 3 o superiore da precedenti cicli di immunoterapia.

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

  ° Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane (preferibilmente o almeno 2 settimane) prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse almeno 2 settimane (preferibilmente 4 settimane) dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
• Ha grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o olaparib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  • Nota: non è richiesto alcun test HIV.
• - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
• Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Precedente iscrizione al presente studio.