Tutkimus sädehoidosta pembrolitsumabilla ja olaparibilla tai muilla radioherkistäjillä naisilla, joilla on kolminegatiivinen tai hormonireseptoripositiivinen/Her2-negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona allekirjoitettiin tietoinen suostumus histologisesti vahvistetun kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän tai ER+/Her2-diagnoosin kanssa, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 30 päivän kuluessa jakamisen/satunnaistamisen päivämäärästä
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu TNBC (määritelty ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ IHC:n tai FISH-negatiivisen tai MD:n harkinnan mukaan).
• Histologisesti sytologisesti varmistetun ER+-rintasyövän, määritelty ER 1-100 % ja HER-2/neu 0-1+ IHC tai FISH-negatiivinen
• Metastaattinen tai toistuva TNBC.
• Metastaattinen tai uusiutuva ER+-rintasyöpä
• mTNBC-potilaille edeltävä ICI:n saaminen, jolla on eteneminen ja/tai PDL1-negatiivinen. PDL-1-statusta ei käytetä kelpoisuuden määrittämiseen mER+BC-potilaiden kesken
• Huomautus: PDL1-tila voidaan määrittää joko primääri- tai mTNBC-kudoksista. PD-L1-statuksen määrittäminen millä tahansa prototyyppimäärityksellä on hyväksyttävää. PD-L1-tila vaaditaan tai arkistokudoksen on oltava helposti saatavilla testausta varten seulonnan aikana, jos tilaa ei ole määritetty aiemmin.
• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Pitäisi olla ainakin yksi röntgensävyisesti varmistettu ei-luun metastaattinen leesio, jolle ei tehdä RT:tä ja joka on mitattavissa RECISTin perusteella ja soveltuu toistuviin mittauksiin.
• Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
• Enintään 3 aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa (mukaan lukien tavanomaiset sytotoksiset lääkkeet, kohdennetut hoidot, biologiset lääkkeet tai muut tutkittavat systeemiset hoidot) leikkauskelvottoman/toistuvan tai metastaattisen taudin hoitoon TNBC-kohortissa. Hoitolinja tässä tapauksessa viittaa mihin tahansa systeemiseen hoitoon, joka on suunnattu metastaattiseen TNBC:hen ja joka keskeytettiin taudin etenemisen vuoksi. Toksisuuden vuoksi keskeytettyä hoitoa ei lasketa. Aiemmin hormonireseptoripositiivisen tai Her2+-rintasyövän (joka on nyt vaihdettu TNBC-alatyyppiin) systeemistä hoitoa ei lasketa aikaisemmaksi hoitolinjaksi. Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitolinjoja mER+BC:lle on sallittu.
• Ainakin yksi kasvainkohta, jolle palliatiivista RT:tä pidetään kliinisesti sopivana. Tarkasteltavana oleva kohta voi olla metastaattinen kohta tai hallitsematon primaarinen/paikallisesti uusiutuva sairaus rinnassa/rintakehän seinämässä tai solmukkeissa. Aiempi sädehoito kohdealueelle on sallittu. Tutkijoiden tulee pysyä osaston sädehoidossa normaalin kudoksen osalta; poikkeuksista tulee keskustella PI:n kanssa.
• ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsian. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos. Äskettäin saatu näytettä määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 30 päivää ennen hoidon aloittamista pembron päivänä 1. (Huomaa: PI voi luopua tästä vaatimuksesta harkintansa mukaan, jos näytteiden kerääminen katsotaan mahdottomaksi).

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite C), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä C on määritelty

     TAI

  2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä C olevia ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Sinulla on riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti (taulukko 2). Näytteet on kerättävä 30 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Taulukko 2 Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot

Järjestelmä: Laboratorioarvo

Hematologinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥ 1500/µl Verihiutaleet: ≥ 100 000/µL Hemoglobiini: ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana

Munuaisten kreatiniini: 1,5 x ULN TAI Mitattu tai laskettu b kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta): ≥ 51 ml/min

Maksan kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot > 1,5 x ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)

Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT); Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

ALT (SGPT) = alaniiniaminotransferaasi (seerumin glutamic pyruvic transaminaasi); AST (SGOT) = aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi); GFR = glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.

a - Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.

b - Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

Huomautus: Tämä taulukko sisältää hoidon kelpoisuuden määrittävät laboratorioarvovaatimukset; laboratorioarvovaatimukset tulee mukauttaa paikallisten määräysten ja tiettyjen kemoterapioiden antamista koskevien ohjeiden mukaisesti.

• Osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Osallistuja saa kortikosteroideja niin kauan kuin heidän annoksensa on vakaa vähintään 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.
• Kyky niellä (kokonaan) ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet.

Poissulkemiskriteerit:

• > 3 rivin systeemistä hoitoa mTNBC-potilailla

• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä tai seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä ennen hoitoa (katso liite C). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

  • Vähintään 2 viikon huuhtoutumisaika vaaditaan kaikille syövän vastaisille aineille, mukaan lukien sytotoksiset kemoterapeuttiset aineet, immunoterapia, biologinen hoito ja kohdennetut hoidot. 3-4 viikon pesu on suositeltavaa, kun se on järkevää.
  • Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulee olla negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon (suositeltava) tai vähintään 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
  • Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon pesu.
• Hänellä on aiemmin ollut 3. asteen tai korkeamman asteen immuunivälitteisiä haittavaikutuksia aikaisemmista immunoterapiakursseista.

• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

  ° Huomautus: Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 (suositus tai vähintään 2 viikkoa) viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut vähintään 2 viikkoa (mieluiten 4 viikkoa) edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja.
• Hänellä on vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai olaparibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV).

  • Huomautus: HIV-testiä ei vaadita.
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ta havaitaan) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
• Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen > 500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
• Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) luokka 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.