En studie av strålbehandling med Pembrolizumab och Olaparib eller andra strålsensibiliserande medel hos kvinnor som har trippelnegativ eller hormonreceptorpositiv/Her2 negativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av trippelnegativ bröstcancer eller ER+/Her2 kommer att inkluderas i denna studie.
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 30 dagar före datumet för tilldelning/randomisering
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad TNBC (definierad som ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ av IHC eller FISH-negativ eller enligt MD-diskretion).
• Histologiskt av cytologiskt bekräftad ER+ bröstcancer, definierad som ER 1-100 % och HER-2/neu 0-1+ av IHC eller FISH-negativ
• Metastaserande eller återkommande TNBC.
• Metastaserande eller återkommande ER+ bröstcancer
• För mTNBC-patienter, tidigare mottagande av ICI med progression och/eller PDL1-negativ. PDL-1-status används inte för att bestämma lämplighet bland mER+BC-patienter
• Obs: PDL1-status kan bestämmas på vävnader från antingen primär eller mTNBC. Bestämning av PD-L1-status med någon prototypanalys är acceptabel. PD-L1-status krävs eller så måste arkivvävnad vara lätt tillgänglig för testning under screening om status inte tidigare fastställts.
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
• Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Det bör finnas minst en radiografiskt bekräftad icke-benmetastaserande lesion som inte kommer att genomgå RT och som är mätbar baserat på RECIST och lämplig för upprepade mätningar.
• Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
• Högst 3 tidigare rader av systemisk terapi (inklusive konventionella cytostatika, målinriktade terapier, biologiska läkemedel eller andra undersökande systemiska behandlingar) för inoperabel/återkommande eller metastaserande sjukdom i TNBC-kohorten. En behandlingslinje i detta fall avser all systemisk terapi riktad mot metastaserande TNBC och som avbröts på grund av sjukdomsprogression. Behandling som avbrutits på grund av toxicitet kommer inte att räknas. Systemisk behandling som tidigare levererats för hormonreceptorpositiv eller Her2+ bröstcancer (som nu har bytt till TNBC-subtyp) kommer inte att räknas som en tidigare behandlingslinje. Valfritt antal tidigare behandlingslinjer för mER+BC är tillåtna.
• Minst en tumörplats för vilken palliativ RT anses vara kliniskt lämplig. Stället som övervägs kan vara ett metastaserande ställe eller okontrollerad primär/lokalt återkommande sjukdom i bröst-/bröstväggen eller i noderna. Föregående strålbehandling till målplatsen är tillåten. Utredarna bör förbli inom avdelningens strålbehandling för normal vävnad; undantag bör diskuteras med PI.
• Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock är att föredra framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad. Nyinhämtat definieras som ett prov som tagits upp till 30 dagar före behandlingsstart på dag 1 av pembro. (Obs: PI kan avstå från detta krav efter eget gottfinnande om provtagning bedöms vara omöjlig).

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga C), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga C

     ELLER

  2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i bilaga C under behandlingsperioden och i minst en månad efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 2). Prover måste tas inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

Tabell 2 Laboratorievärden för adekvata organfunktioner

System: Laboratorievärde

Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC): ≥ 1500/µL Trombocyter: ≥ 100 000/µL Hemoglobin: ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna

Njurkreatinin: 1,5 x ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl): ≥ 51 mL/min

Lever totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN för deltagare med levermetastaser)

Koagulation International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas); AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas); GFR=glomerulär filtreringshastighet; ULN=övre normalgräns.

a - Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna.

b - Kreatininclearance (CrCl) bör beräknas per institutionell standard.

Obs: Denna tabell innehåller krav på laboratorievärde som definierar behörighet för behandling; Kraven på laboratorievärden bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administrering av specifika kemoterapier.

• Deltagaren måste gå med på att inte amma under studien eller under 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Deltagare som får kortikosteroider kan fortsätta så länge som deras dos är stabil i minst 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Förmåga att svälja (hela) och behålla orala mediciner.

Exklusions kriterier:

• Mottagande av > 3 rader av systemisk terapi hos mTNBC-patienter

• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar eller ett serumgraviditetstest inom 14 dagar före behandling (se bilaga C). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  • Minst två veckors tvättning krävs för alla anticancermedel, inklusive cytotoxiska kemoterapeutiska medel, immunterapi, biologisk terapi och riktade terapier. En 3-4 veckors tvättning är att föredra när det är rimligt.
  • Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

• Har tidigare fått systemisk anticancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor (föredraget) eller minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

  • Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade.
  • Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
• Har tidigare upplevt immunförmedlade biverkningar av grad 3 eller högre från tidigare immunterapikurer.

• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

  ° Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en undersökningsenhet inom 4 (föredraget eller minst 2 veckor) veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

  • Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått minst 2 veckor (helst 4 veckor) efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab och/eller olaparib och/eller något av deras hjälpämnen.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).

  • Obs: Inget HIV-test krävs.
• Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C virus (definierat som HCV RNA detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning > 500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
• Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• Tidigare inskrivning i denna studie.