Eine Studie zur Strahlentherapie mit Pembrolizumab und Olaparib oder anderen Radiosensibilisatoren bei Frauen mit dreifach negativem oder Hormonrezeptor-positivem/Her2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmerinnen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose von dreifach negativem Brustkrebs oder ER+/Her2 haben, werden in diese Studie aufgenommen.
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 30 Tagen vor dem Datum der Zuweisung/Randomisierung durchgeführt werden
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC (definiert als ER <5 %, PR <5 %, HER-2-neu 0-1+ durch IHC oder FISH-negativ oder nach Ermessen des MD).
• Histologisch von zytologisch bestätigtem ER+-Brustkrebs, definiert als ER 1-100 % und HER-2/neu 0-1+ durch IHC oder FISH-negativ
• Metastasiertes oder rezidivierendes TNBC.
• Metastasierter oder rezidivierender ER+ Brustkrebs
• Für mTNBC-Patienten vorheriger Erhalt von ICI mit Progression und/oder PDL1-negativ. Der PDL-1-Status wird nicht verwendet, um die Eignung von mER+BC-Patienten zu bestimmen
• Hinweis: Der PDL1-Status kann an Geweben von entweder primärem oder mTNBC bestimmt werden. Die Bestimmung des PD-L1-Status durch beliebige Prototyp-Assays ist akzeptabel. Der PD-L1-Status ist erforderlich oder Archivgewebe muss für Tests während des Screenings verfügbar sein, wenn der Status nicht zuvor bestimmt wurde.
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Es sollte mindestens eine radiologisch bestätigte nicht knochenmetastasierende Läsion vorliegen, die keiner RT unterzogen wird und basierend auf RECIST messbar und für wiederholte Messungen geeignet ist.
• Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapielinien (einschließlich konventioneller Zytostatika, zielgerichteter Therapien, Biologika oder anderer systemischer Prüfbehandlungen) für inoperable/rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen in der TNBC-Kohorte. Eine Behandlungslinie bezieht sich in diesem Fall auf jede systemische Therapie, die auf metastasierendes TNBC gerichtet ist und die aufgrund des Fortschreitens der Krankheit abgebrochen wurde. Aufgrund von Toxizität abgebrochene Behandlungen werden nicht gezählt. Systemische Therapien, die zuvor bei Hormonrezeptor-positivem oder Her2+-Brustkrebs (der jetzt auf den TNBC-Subtyp umgestellt wurde) durchgeführt wurden, werden nicht als vorherige Behandlungslinie gezählt. Eine beliebige Anzahl vorheriger Behandlungslinien für mER+BC ist zulässig.
• Mindestens eine Tumorstelle, für die eine palliative RT als klinisch geeignet erachtet wird. Die betrachtete Stelle kann eine metastatische Stelle oder eine unkontrollierte primäre/lokal rezidivierende Erkrankung in der Brust/Brustwand oder in den Knoten sein. Eine vorherige Bestrahlung der Zielstelle ist zulässig. Prüfärzte sollten in der Strahlentherapie der Abteilung für normales Gewebe bleiben; Ausnahmen sollten mit dem PI besprochen werden.
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 30 Tage vor Beginn der Behandlung an Tag 1 von Pembro entnommen wurde. (Hinweis: PI kann nach eigenem Ermessen auf diese Anforderung verzichten, wenn die Probenentnahme als nicht durchführbar erachtet wird).

• Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang C), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang C definiert

     ODER

  2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang C während des Behandlungszeitraums und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 2). Proben müssen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Tabelle 2 Angemessene Organfunktions-Laborwerte

System: Laborwert

Hämatologische absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1500/µl Thrombozyten: ≥ 100.000/µl Hämoglobin: ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen

Renales Kreatinin: 1,5 x ULN ODER Gemessene oder berechnete b Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≥ 51 ml/min

Hepatisches Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

Gerinnung International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT); Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

a - Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.

b - Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

• Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, können fortfahren, solange ihre Dosis für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken (ganz) und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt von > 3 systemischen Therapielinien bei mTNBC-Patienten

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden einen positiven Schwangerschaftstest im Urin oder innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung einen Schwangerschaftstest im Serum hat (siehe Anhang C). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  • Eine mindestens 2-wöchige Auswaschung ist für alle Antikrebsmittel erforderlich, einschließlich zytotoxischer Chemotherapeutika, Immuntherapie, biologischer Therapie und zielgerichteter Therapien. Eine 3-4-wöchige Auswaschung wird bevorzugt, wenn dies sinnvoll ist.
  • Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.

• Hat eine vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen (bevorzugt) oder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten.

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
  • Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
• Hat zuvor immunvermittelte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher aus früheren Immuntherapiezyklen erlebt.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

  ° Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 (bevorzugt oder mindestens 2 Wochen) Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet.

  • Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern mindestens 2 Wochen (vorzugsweise 4 Wochen) nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder Olaparib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).

  • Hinweis: Es ist kein HIV-Test erforderlich.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen). Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
• Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) Grad 2) verursacht durch eine frühere Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nichtmalignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.