Une étude sur la radiothérapie avec le pembrolizumab et l'olaparib ou d'autres radiosensibilisateurs chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif ou à récepteurs hormonaux positifs/Her2 négatif

Critère d'intégration:

• Les participantes âgées d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein triple négatif ou ER+/Her2 seront inscrites à cette étude.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 30 jours précédant la date d'attribution/randomisation
• TNBC histologiquement ou cytologiquement confirmé (défini comme ER <5 %, PR <5 %, HER-2-neu 0-1+ par IHC ou FISH négatif ou à la discrétion du médecin).
• Histologiquement d'un cancer du sein ER+ confirmé par cytologie, défini comme ER 1-100 % et HER-2/neu 0-1+ par IHC ou FISH-négatif
• TNBC métastatique ou récurrent.
• Cancer du sein ER+ métastatique ou récidivant
• Pour les patients mTNBC, réception préalable d'ICI avec progression et/ou PDL1 négatif. Le statut PDL-1 n'est pas utilisé pour déterminer l'éligibilité des patients mER+BC
• Remarque : Le statut PDL1 peut être déterminé sur des tissus provenant soit du primaire, soit du mTNBC. La détermination du statut PD-L1 par tout essai prototype est acceptable. Le statut PD-L1 est requis ou les tissus d'archives doivent être facilement disponibles pour les tests pendant le dépistage si le statut n'a pas été déterminé auparavant.
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Il doit y avoir au moins une lésion métastatique non osseuse confirmée par radiographie qui ne subira pas de RT et qui est mesurable sur la base de RECIST et adaptée à des mesures répétées.
• Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Pas plus de 3 lignes antérieures de traitement systémique (y compris les cytotoxiques conventionnels, les thérapies ciblées, les produits biologiques ou d'autres traitements systémiques expérimentaux) pour une maladie inopérable/récidivante ou métastatique dans la cohorte TNBC. Une ligne de traitement dans ce cas fait référence à toute thérapie systémique dirigée contre le TNBC métastatique et qui a été interrompue en raison de la progression de la maladie. Le traitement interrompu pour cause de toxicité ne sera pas comptabilisé. Un traitement systémique précédemment administré pour un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs ou Her2+ (qui est maintenant passé au sous-type TNBC) ne comptera pas comme une ligne de traitement antérieure. N'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures pour mER+BC est autorisé.
• Au moins un site tumoral pour lequel la RT palliative est considérée comme cliniquement appropriée. Le site considéré peut être un site métastatique ou une maladie primaire/localement récurrente non contrôlée dans la paroi mammaire/thoracique ou dans les ganglions. Une radiothérapie préalable au site cible est autorisée. Les investigateurs doivent rester au sein du département de radiothérapie pour les tissus normaux ; les exceptions doivent être discutées avec le PI.
• Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés. Nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 30 jours avant le début du traitement le jour 1 de pembro. (Remarque : PI peut renoncer à cette exigence à sa discrétion si la collecte d'échantillons est jugée impossible).

• Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe C), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

  1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe C

     OU

  2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe C pendant la période de traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 2). Les échantillons doivent être prélevés dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Tableau 2 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate

Système : valeur de laboratoire

Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1500/µL Plaquettes : ≥ 100 000/µL Hémoglobine : ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours

Rénal Créatinine : 1,5 x LSN OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) : ≥ 51 mL/min

Hépatique Bilirubine totale : ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les participants avec métastases hépatiques)

Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT); Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

a - Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.

b - La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle.

Remarque : Ce tableau comprend les exigences de valeur de laboratoire définissant l'admissibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

• La participante doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant recevant des corticostéroïdes peut continuer tant que sa dose est stable pendant au moins 4 semaines avant de commencer le protocole de traitement.
• Capacité à avaler (en entier) et à retenir les médicaments oraux.

Critère d'exclusion:

• Réception de > 3 lignes de traitement systémique chez les patients mTNBC

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures ou un test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant le traitement (voir l'annexe C). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Un sevrage minimum de 2 semaines est requis pour tous les agents anticancéreux, y compris les agents chimiothérapeutiques cytotoxiques, l'immunothérapie, la thérapie biologique et les thérapies ciblées. Un sevrage de 3 à 4 semaines est préférable lorsque cela est raisonnable.
  • Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines (de préférence) ou au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.

  • Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.
  • Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• A déjà subi des événements indésirables à médiation immunitaire de grade 3 ou plus lors de cours antérieurs d'immunothérapie.

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

  ° Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines (de préférence ou 2 semaines minimum) avant la première dose du traitement à l'étude.

  • Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé au moins 2 semaines (de préférence 4 semaines) après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'olaparib et/ou à l'un de leurs excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.

• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

  • Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide
• ECG au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou patients atteints d'un syndrome du QT long congénital .
• Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Inscription antérieure dans la présente étude.