Um estudo de radioterapia com pembrolizumabe e olaparibe ou outros radiossensibilizadores em mulheres com câncer de mama triplo negativo ou receptor hormonal positivo/Her2 negativo

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama triplo negativo ou ER+/Her2 serão incluídos neste estudo.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 30 dias antes da data de alocação/randomização
• TNBC confirmado histologicamente ou citologicamente (definido como ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ por IHQ ou FISH-negativo ou por critério de MD).
• Histologicamente de câncer de mama ER+ confirmado citologicamente, definido como ER 1-100% e HER-2/neu 0-1+ por IHC ou FISH-negativo
• TNBC metastático ou recorrente.
• Câncer de mama ER+ metastático ou recorrente
• Para pacientes mTNBC, recebimento prévio de ICI com progressão e/ou PDL1 negativo. O status PDL-1 não é usado para determinar a elegibilidade entre pacientes mER+BC
• Observação: o status de PDL1 pode ser determinado em tecidos primários ou mTNBC. A determinação do status de PD-L1 por qualquer ensaio de protótipo é aceitável. O status PD-L1 é necessário ou o tecido de arquivo deve estar prontamente disponível para teste durante a triagem se o status não tiver sido determinado anteriormente.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. Deve haver pelo menos uma lesão metastática não óssea confirmada radiograficamente que não seja submetida a RT e seja mensurável com base no RECIST e adequada para medições repetidas.
• As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica (incluindo citotóxicos convencionais, terapias direcionadas, produtos biológicos ou outros tratamentos sistêmicos de investigação) para doença inoperável/recorrente ou metastática na coorte TNBC. Uma linha de tratamento neste caso refere-se a qualquer terapia sistêmica direcionada ao TNBC metastático e que foi descontinuada devido à progressão da doença. O tratamento interrompido devido a toxicidade não será contabilizado. A terapia sistêmica administrada anteriormente para receptor de hormônio positivo ou câncer de mama Her2+ (que agora mudou para o subtipo TNBC) não contará como uma linha de tratamento anterior. Qualquer número de linhas anteriores de tratamento para mER+BC é permitido.
• Pelo menos um local de tumor para o qual a RT paliativa é considerada clinicamente apropriada. O local em consideração pode ser um local metastático ou doença primária/localmente recorrente não controlada na mama/parede torácica ou nos gânglios. A radioterapia prévia no local alvo é permitida. Os investigadores devem permanecer dentro da radioterapia departamental para tecido normal; exceções devem ser discutidas com o PI.
• Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos em vez de lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado. Recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 30 dias antes do início do tratamento no Dia 1 do pembro. (Nota: PI pode dispensar este requisito a seu critério se a coleta de amostras for considerada inviável).

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice C), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice C

     OU

  2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice C durante o período de tratamento e por pelo menos um mês após a última dose do tratamento do estudo.
• Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 2). As amostras devem ser coletadas até 30 dias antes do início do tratamento do estudo.

Tabela 2 Valores adequados de laboratório de função de órgão

Sistema: Valor Laboratorial

Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/µL Plaquetas: ≥ 100 000/µL Hemoglobina: ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias

Creatinina renal: 1,5 x ULN OU Medido ou calculadob depuração de creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl): ≥ 51 mL/min

Bilirrubina total hepática: ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)

Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT); Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

a - Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas.

b - O clearance de creatinina (CrCl) deve ser calculado conforme padrão institucional.

Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

• A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante que recebe corticosteróides pode continuar desde que sua dose seja estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• Capacidade de engolir (inteiro) e reter medicamentos orais.

Critério de exclusão:

• Recebimento de > 3 linhas de terapia sistêmica em pacientes mTNBC

• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas ou um teste de gravidez de soro dentro de 14 dias antes do tratamento (consulte o Apêndice C). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  • Um washout mínimo de 2 semanas é necessário para todos os agentes anticancerígenos, incluindo agentes quimioterápicos citotóxicos, imunoterapia, terapia biológica e terapias direcionadas. Uma lavagem de 3-4 semanas é preferida quando razoável.
  • Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas (preferencial) ou no mínimo 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

  • Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
  • Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Já experimentou eventos adversos imunomediados de grau 3 ou superior de cursos anteriores de imunoterapia.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

  ° Nota: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 (preferencialmente, ou no mínimo 2 semanas) semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado pelo menos 2 semanas (preferencialmente 4 semanas) após a última dose do agente experimental anterior.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Tem hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) a pembrolizumab e/ou olaparib e/ou qualquer um dos seus excipientes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

  • Nota: Nenhum teste de HIV é necessário.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
• Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Inscrição prévia no presente estudo.