Un estudio de radioterapia con pembrolizumab y olaparib u otros radiosensibilizadores en mujeres que tienen cáncer de mama triple negativo o positivo para receptores hormonales/her2 negativo

Criterios de inclusión:

• Las participantes femeninas que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama triple negativo o ER+/Her2 se inscribirán en este estudio.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 30 días anteriores a la fecha de asignación/aleatorización
• TNBC confirmado histológica o citológicamente (definido como ER <5 %, PR <5 %, HER-2-neu 0-1+ por IHC o FISH-negativo o según criterio del médico).
• Histológicamente de cáncer de mama ER+ confirmado citológicamente, definido como ER 1-100% y HER-2/neu 0-1+ por IHC o FISH negativo
• TNBC metastásico o recurrente.
• Cáncer de mama ER+ metastásico o recurrente
• Para pacientes con mTNBC, antes de recibir ICI con progresión y/o PDL1 negativo. El estado de PDL-1 no se usa para determinar la elegibilidad entre los pacientes con mER+BC
• Nota: el estado de PDL1 se puede determinar en tejidos de TNBC primario o mTNBC. Es aceptable la determinación del estado de PD-L1 mediante cualquier ensayo prototipo. Se requiere el estado de PD-L1 o el tejido de archivo debe estar fácilmente disponible para la prueba durante la selección si el estado no se determinó previamente.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Debe haber al menos una lesión metastásica no ósea confirmada radiográficamente que no se someterá a RT y que sea medible según RECIST y adecuada para mediciones repetidas.
• Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• No más de 3 líneas previas de terapia sistémica (incluidos citotóxicos convencionales, terapias dirigidas, productos biológicos u otros tratamientos sistémicos en investigación) para enfermedad inoperable/recurrente o metastásica en la cohorte de TNBC. Una línea de tratamiento en este caso se refiere a cualquier terapia sistémica dirigida al TNBC metastásico y que se interrumpió debido a la progresión de la enfermedad. No se contabilizará el tratamiento interrumpido por toxicidad. La terapia sistémica administrada anteriormente para el cáncer de mama Her2+ o con receptores de hormonas positivos (que ahora ha cambiado al subtipo TNBC) no contará como una línea de tratamiento anterior. Se permite cualquier número de líneas previas de tratamiento para mER+BC.
• Al menos un sitio tumoral para el cual la RT paliativa se considere clínicamente apropiada. El sitio en consideración puede ser un sitio metastásico o una enfermedad primaria/localmente recurrente no controlada en la mama/pared torácica o en los ganglios. Se permite la radioterapia previa en el sitio de destino. Los investigadores deben permanecer dentro del departamento de radioterapia para tejido normal; las excepciones deben discutirse con el PI.
• Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 30 días antes del inicio del tratamiento en el Día 1 de pembro. (Nota: PI puede renunciar a este requisito a su discreción si la recolección de muestras se considera inviable).

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice C), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice C

     O

  2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice C durante el período de tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 2). Las muestras deben recolectarse dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Tabla 2 Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

Sistema: Valor de laboratorio

Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥ 1500/µL Plaquetas: ≥ 100 000/µL Hemoglobina: ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días

Creatinina renal: 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl): ≥ 51 ml/min

Bilirrubina total hepática: ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 x ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para participantes con metástasis hepática)

Coagulación Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT); Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.

a - Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

b - El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.

Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

• La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes que reciben corticosteroides pueden continuar siempre que su dosis sea estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• Habilidad para tragar (entero) y retener medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Recepción de > 3 líneas de terapia sistémica en pacientes con mTNBC

• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas o una prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al tratamiento (consulte el Apéndice C). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Se requiere un lavado mínimo de 2 semanas para todos los agentes anticancerígenos, incluidos los agentes quimioterapéuticos citotóxicos, la inmunoterapia, la terapia biológica y las terapias dirigidas. Se prefiere un lavado de 3 a 4 semanas cuando sea razonable.
  • Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas (preferido) o un mínimo de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.
  • Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Ha experimentado previamente eventos adversos inmunomediados de grado 3 o superior de ciclos anteriores de inmunoterapia.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

  ° Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 (preferiblemente, o 2 semanas como mínimo) semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado al menos 2 semanas (preferiblemente 4 semanas) después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a pembrolizumab y/o olaparib y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

  • Nota: No se requiere prueba de VIH.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
• Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE 5.0) grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio.