Studie radiační terapie pembrolizumabem a olaparibem nebo jinými radiosenzibilizátory u žen, které mají trojitý negativní nebo hormonálně pozitivní/her2 negativní karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeny účastnice, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu ve věku alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou triple negativní rakoviny prsu nebo ER+/Her2.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 30 dnů před datem přidělení/randomizace
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená TNBC (definovaná jako ER <5 %, PR <5 %, HER-2-neu 0-1+ podle IHC nebo FISH-negativní nebo podle MD uvážení).
• Histologicky cytologicky potvrzený ER+ karcinom prsu, definovaný jako ER 1-100 % a HER-2/neu 0-1+ pomocí IHC nebo FISH-negativní
• Metastatický nebo recidivující TNBC.
• Metastatický nebo recidivující ER+ karcinom prsu
• U pacientů s mTNBC předchozí příjem ICI s progresí a/nebo PDL1-negativní. Stav PDL-1 se nepoužívá k určení způsobilosti mezi pacienty s mER+BC
• Poznámka: Stav PDL1 lze určit na tkáních buď z primárního, nebo z mTNBC. Stanovení stavu PD-L1 pomocí jakýchkoli prototypových testů je přijatelné. Je vyžadován stav PD-L1 nebo musí být archivní tkáň snadno dostupná pro testování během screeningu, pokud stav nebyl stanoven dříve.
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Měla by existovat alespoň jedna radiograficky potvrzená nekostní metastatická léze, která nepodstoupí RT a je měřitelná na základě RECIST a vhodná pro opakovaná měření.
• Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Ne více než 3 předchozí linie systémové terapie (včetně konvenčních cytotoxických látek, cílených terapií, biologických nebo jiných vyšetřovacích systémových léčebných postupů) pro inoperabilní/recidivující nebo metastatické onemocnění v kohortě TNBC. Linie léčby se v tomto případě týká jakékoli systémové terapie zaměřené na metastatický TNBC, která byla přerušena z důvodu progrese onemocnění. Léčba přerušená z důvodu toxicity se nezapočítává. Systémová terapie, která byla dříve podávána pro karcinom prsu s pozitivním hormonálním receptorem nebo Her2+ (který nyní přešel na podtyp TNBC), se nebude počítat jako předchozí linie léčby. Je povolen libovolný počet předchozích linií léčby mER+BC.
• Alespoň jedno místo nádoru, pro které je paliativní RT považována za klinicky vhodnou. Uvažovaným místem může být metastatické místo nebo nekontrolované primární/lokálně recidivující onemocnění v prsu/hrudní stěně nebo v uzlinách. Předběžná radioterapie na cílové místo je povolena. Zkoušející by měli zůstat na oddělení radioterapie pro normální tkáň; výjimky by měly být projednány s PI.
• Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 30 dnů před zahájením léčby 1. den pembra. (Poznámka: PI se může tohoto požadavku vzdát podle svého uvážení, pokud je odběr vzorků považován za neproveditelný).

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha C), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v příloze C

     NEBO

  2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň jeden měsíc po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze C.
• Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 30 dnů před zahájením studijní léčby.

Tabulka 2 Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

Systém: Laboratorní hodnota

Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1500/µL Krevní destičky: ≥ 100 000/µL Hemoglobin: ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech

Renální kreatinin: 1,5 x ULN NEBO Měřená nebo vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl): ≥ 51 ml/min

Celkový bilirubin v játrech: ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT); Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

a - Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

b - Clearance kreatininu (CrCl) by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být upraveny podle místních předpisů a pokynů pro podávání specifických chemoterapií.

• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník užívající kortikosteroidy může pokračovat, pokud je jejich dávka stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Schopnost polykat (celé) a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Příjem > 3 linií systémové terapie u pacientů s mTNBC

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin nebo těhotenský test v séru během 14 dnů před léčbou (viz Příloha C). Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  • U všech protirakovinných látek, včetně cytotoxických chemoterapeutických látek, imunoterapie, biologické terapie a cílených terapií, je vyžadována minimálně 2týdenní eliminace. Pokud je to rozumné, dává se přednost 3-4týdennímu vymývání.
  • Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů (výhodně) nebo minimálně 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

  • Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
  • Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• V minulosti prodělal imunitně zprostředkované nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší z předchozích cyklů imunoterapie.

• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

  ° Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 (výhodně nebo minimálně 2 týdnů) týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly alespoň 2 týdny (nejlépe 4 týdny) po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
• Má závažnou hypersenzitivitu (≥ 3. stupně) na pembrolizumab a/nebo olaparib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).

  • Poznámka: Nevyžaduje se žádné testování na HIV.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
• Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacienti považováni za nízké zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Předchozí zápis do současného studia.