Een onderzoek naar bestralingstherapie met pembrolizumab en olaparib of andere radiosensitizers bij vrouwen met triple-negatieve of hormoonreceptorpositieve/Her2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van triple-negatieve borstkanker of ER+/Her2 zullen worden opgenomen in deze studie.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing/randomisatie
• Histologisch of cytologisch bevestigde TNBC (gedefinieerd als ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ door IHC of FISH-negatief of naar goeddunken van de arts).
• Histologisch van cytologisch bevestigde ER+ borstkanker, gedefinieerd als ER 1-100% en HER-2/neu 0-1+ door IHC of FISH-negatief
• Metastatische of recidiverende TNBC.
• Gemetastaseerde of recidiverende ER+ borstkanker
• Voor mTNBC-patiënten, voorafgaande ontvangst van ICI met progressie en/of PDL1-negatief. De PDL-1-status wordt niet gebruikt om te bepalen of mER+BC-patiënten in aanmerking komen
• Opmerking: PDL1-status kan worden bepaald op weefsels van zowel primaire als mTNBC. Bepaling van de PD-L1-status door middel van prototype-assays is acceptabel. De PD-L1-status is vereist of archiefmateriaal moet direct beschikbaar zijn voor testen tijdens de screening als de status niet eerder is bepaald.
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Er moet ten minste één radiografisch bevestigde niet-botmetastatische laesie zijn die geen RT zal ondergaan en die meetbaar is op basis van RECIST en geschikt is voor herhaalde metingen.
• Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
• Niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie (inclusief conventionele cytotoxica, gerichte therapieën, biologische geneesmiddelen of andere onderzoekende systemische behandelingen) voor inoperabele/terugkerende of gemetastaseerde ziekte in het TNBC-cohort. Een behandelingslijn verwijst in dit geval naar elke systemische therapie gericht op gemetastaseerde TNBC en die werd stopgezet vanwege ziekteprogressie. Behandeling stopgezet vanwege toxiciteit wordt niet meegeteld. Systemische therapie die eerder werd gegeven voor hormoonreceptor-positieve of Her2+-borstkanker (die nu is overgeschakeld naar TNBC-subtype) telt niet als een eerdere behandelingslijn. Elk aantal eerdere behandelingslijnen voor mER+BC is toegestaan.
• Ten minste één tumorlocatie waarvoor palliatieve RT klinisch geschikt wordt geacht. De lokalisatie in kwestie kan een metastatische lokalisatie zijn, of een ongecontroleerde primaire/lokaal recidiverende ziekte in de borst/borstwand of in de knopen. Voorafgaande radiotherapie op de doelplaats is toegestaan. Onderzoekers moeten binnen de afdeling radiotherapie voor normaal weefsel blijven; uitzonderingen moeten worden besproken met de PI.
• Gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie hebben verstrekt. Met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 30 dagen vóór aanvang van de behandeling op dag 1 van pembro is verkregen. (Opmerking: PI kan naar eigen goeddunken van deze vereiste afzien als monsterafname onhaalbaar wordt geacht).

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage C), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage C

     OF

  2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage C te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 2). Specimens moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Tabel 2 Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties

Systeem: laboratoriumwaarde

Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1500/µL Bloedplaatjes: ≥ 100.000/µL Hemoglobine: ≥ 10,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen

Niercreatinine: 1,5 x ULN OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl): ≥ 51 ml/min

Lever Totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)

Coagulatie Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT); Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

a - Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.

b - De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.

Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

• De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers die corticosteroïden krijgen, mogen doorgaan zolang hun dosis stabiel is gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie.
• Mogelijkheid om (heel) te slikken en orale medicatie vast te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Ontvangst van> 3 lijnen systemische therapie bij mTNBC-patiënten

• Een WOCBP met een positieve urinezwangerschapstest binnen 72 uur of een serumzwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling (zie bijlage C). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  • Een wash-out van minimaal 2 weken is vereist voor alle kankerbestrijdende middelen, inclusief cytotoxische chemotherapeutische middelen, immunotherapie, biologische therapie en gerichte therapieën. Een wash-out van 3-4 weken heeft de voorkeur als dit redelijk is.
  • Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon de studiemedicatie kan krijgen.

• Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken (bij voorkeur) of minimaal 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

  • Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.
  • Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Heeft eerder immuungemedieerde bijwerkingen van graad 3 of hoger ondervonden van eerdere immunotherapiekuren.

• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

  ° Opmerking: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 (bij voorkeur, of minimaal 2 weken) weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het ten minste 2 weken (bij voorkeur 4 weken) is verstreken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor pembrolizumab en/of olaparib en/of een van hun hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

  • Let op: HIV-testen is niet vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad
• Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging > 500 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom .
• Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Eerdere inschrijving in de huidige studie.