A pembrolizumabbal és olaparibbal vagy más sugárérzékenyítő szerekkel végzett sugárterápia vizsgálata hármas negatív vagy hormonreceptor-pozitív/Her2-negatív emlőrákban szenvedő nőknél

Bevételi kritériumok:

• Azok a női résztvevők, akik legalább 18 évesek a beleegyezés aláírásának napján, szövettanilag megerősített hármas negatív emlőrák vagy ER+/Her2 diagnózissal, bekerülnek ebbe a vizsgálatba.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között van. Az ECOG értékelését az elosztás/randomizálás dátumát megelőző 30 napon belül el kell végezni.
• Szövettanilag vagy citológiailag megerősített TNBC (definíció szerint ER <5%, PR <5%, HER-2-neu 0-1+ IHC vagy FISH-negatív vagy MD belátása szerint).
• A citológiailag igazolt ER+ emlőrák szövettani vizsgálata, ER 1-100% és HER-2/neu 0-1+ IHC vagy FISH-negatív
• Áttétes vagy visszatérő TNBC.
• Áttétes vagy visszatérő ER+ emlőrák
• Az mTNBC-s betegek esetében előrehaladott és/vagy PDL1-negatív ICI-kezelés. A PDL-1 státuszt nem használják a mER+BC betegek alkalmasságának meghatározására
• Megjegyzés: A PDL1-státusz az elsődleges vagy az mTNBC-ből származó szöveteken is meghatározható. A PD-L1 állapot meghatározása bármely prototípus vizsgálattal elfogadható. PD-L1 státusz szükséges, vagy az archív szövetnek könnyen elérhetőnek kell lennie a szűrés során történő teszteléshez, ha az állapotot korábban nem határozták meg.
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. Legalább egy radiográfiailag megerősített, nem csontos áttétes léziónak kell lennie, amelyen nem esik át RT, és amely a RECIST alapján mérhető, és alkalmas ismételt mérésekre.
• A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápia (beleértve a hagyományos citotoxikus szereket, célzott terápiákat, biológiai szereket vagy egyéb vizsgáló szisztémás kezeléseket) inoperábilis/visszatérő vagy metasztatikus betegségekre a TNBC csoportban. A kezelési vonal ebben az esetben minden olyan szisztémás terápiát jelent, amely a metasztatikus TNBC-re irányul, és amelyet a betegség progressziója miatt abbahagytak. A toxicitás miatt megszakított kezelés nem számít bele. A korábban hormonreceptor-pozitív vagy Her2+ emlőrák (amely mostanra TNBC altípusra váltott) szisztémás terápiája nem számít előzetes kezelésnek. A mER+BC-vel kapcsolatban tetszőleges számú korábbi kezelési vonal megengedett.
• Legalább egy olyan daganathely, amelynél a palliatív RT klinikailag megfelelőnek tekinthető. A vizsgált hely lehet egy áttétes hely, vagy kontrollálatlan primer/lokálisan visszatérő betegség a mell/mellkasfalban vagy a csomópontokban. A célterület előzetes sugárkezelése megengedett. A vizsgálóknak a normál szövetek osztályának radioterápiájában kell maradniuk; a kivételeket meg kell beszélni a PI-vel.
• Archív tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy kivágási biopsziát adott egy daganatos elváltozásról. A formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben. Az újonnan vett minta a pembro 1. napján a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 30 nappal vett minta. (Megjegyzés: a PI saját belátása szerint eltekinthet ettől a követelménytől, ha a mintagyűjtést kivitelezhetetlennek ítéli).

• Egy női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes (lásd a C mellékletet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), a C. függelékben meghatározottak szerint

     VAGY

  2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a C. függelékben található fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább egy hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
• Rendelkezik megfelelő szervműködéssel a következő táblázatban meghatározottak szerint (2. táblázat). A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül kell begyűjteni.

2. táblázat: Megfelelő szervfunkciók laboratóriumi értékei

Rendszer: Laboratóriumi érték

Hematológiai abszolút neutrofilszám (ANC): ≥ 1500/µl Thrombocyta: ≥ 100 000/µL Hemoglobin: ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban

Vese kreatinin: 1,5 x ULN VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR kreatinin vagy CrCl helyett is használható): ≥ 51 ml/perc

Máj Összes bilirubin: ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN májmetasztázisos résztvevőknél)

Coagulation International normalized ratio (INR) VAGY protrombin idő (PT); Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

a - Az eritropoetin-függőség és a vörösvértest- (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni.

b - A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani.

Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

• A résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem szoptat a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig.
• A kortikoszteroidokat szedő résztvevők mindaddig folytathatják a kezelést, amíg az adagjuk stabil a protokollterápia megkezdése előtt legalább 4 hétig.
• Az orális gyógyszerek (egészben) lenyelésének és megtartásának képessége.

Kizárási kritériumok:

• Több mint 3 sor szisztémás terápia fogadása mTNBC-s betegeknél

• Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a kezelést megelőző 72 órán belül, vagy szérum terhességi tesztje a kezelést megelőző 14 napon belül (lásd a C függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

  • Minden rákellenes szer esetében legalább 2 hetes kimosás szükséges, beleértve a citotoxikus kemoterápiás szereket, az immunterápiát, a biológiai terápiát és a célzott terápiákat. A 3-4 hetes kimosás előnyös, ha ésszerű.
  • Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és ennek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül (előnyös), vagy legalább 2 héttel.

  • Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.
  • Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (≤ 2 hét sugárterápia).
• Korábban 3. vagy magasabb fokozatú immunmediált nemkívánatos eseményeket tapasztalt a korábbi immunterápia során.

• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

  ° Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 (lehetőleg legalább 2 hét) héten belül.

  • Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után legalább 2 hét (lehetőleg 4 hét) eltelt.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.
• Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy olaparibbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.

• Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) története.

  • Megjegyzés: HIV-teszt nem szükséges.
• Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (a HCV RNS kimutatásaként határozzák meg) fertőzése. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át
• Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás > 500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek .
• Perzisztens toxicitások (>Közös terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE 5.0) 2. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek 28 napig fennállnak.
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.