En studie av strålebehandling med Pembrolizumab og Olaparib eller andre radiosensibilisatorer hos kvinner som har trippel-negativ eller hormonreseptorpositiv/Her2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose trippelnegativ brystkreft eller ER+/Her2 vil bli registrert i denne studien.
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 30 dager før datoen for tildeling/randomisering
• Histologisk eller cytologisk bekreftet TNBC (definert som ER <5 %, PR <5 %, HER-2-neu 0-1+ av IHC eller FISH-negativ eller etter MDs skjønn).
• Histologisk av cytologisk bekreftet ER+ brystkreft, definert som ER 1-100 % og HER-2/neu 0-1+ av IHC eller FISH-negativ
• Metastatisk eller tilbakevendende TNBC.
• Metastatisk eller tilbakevendende ER+ brystkreft
• For mTNBC-pasienter, tidligere mottak av ICI med progresjon og/eller PDL1-negativ. PDL-1-status brukes ikke til å avgjøre kvalifisering blant mER+BC-pasienter
• Merk: PDL1-status kan bestemmes på vev fra enten primær eller mTNBC. Bestemmelse av PD-L1-status ved hjelp av prototypeanalyser er akseptabelt. PD-L1-status er nødvendig, eller arkivvev må være lett tilgjengelig for testing under screening hvis status ikke tidligere ble bestemt.
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Det bør være minst én radiografisk bekreftet ikke-benmetastatisk lesjon som ikke vil gjennomgå RT og som er målbar basert på RECIST og egnet for gjentatte målinger.
• Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• Ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi (inkludert konvensjonelle cytotoksiske midler, målrettede terapier, biologiske midler eller andre undersøkende systemiske behandlinger) for inoperabel/residiverende eller metastatisk sykdom i TNBC-kohorten. En behandlingslinje i dette tilfellet refererer til enhver systemisk terapi rettet mot metastatisk TNBC og som ble avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon. Behandling avbrutt på grunn av toksisitet vil ikke bli regnet med. Systemisk behandling tidligere levert for hormonreseptorpositiv eller Her2+ brystkreft (som nå har byttet til TNBC-subtype) vil ikke telle som en tidligere behandlingslinje. Et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer for mER+BC er tillatt.
• Minst ett tumorsted som palliativ RT anses som klinisk hensiktsmessig. Stedet som vurderes kan være et metastatisk sted, eller ukontrollert primær/lokalt tilbakevendende sykdom i bryst-/brystveggen eller i nodene. Forutgående strålebehandling til målstedet er tillatt. Undersøkere bør forbli innenfor avdelingsstrålebehandling for normalt vev; unntak bør diskuteres med PI.
• Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev. Nyinnhentet er definert som en prøve tatt inntil 30 dager før behandlingsstart på dag 1 av pembro. (Merk: PI kan frafalle dette kravet etter eget skjønn dersom prøvetaking anses som umulig).

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg C), ikke ammer og minst ett av følgende forhold gjelder:

  1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg C

     ELLER

  2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg C under behandlingsperioden og i minst én måned etter siste dose av studiebehandlingen.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 2). Prøver må tas innen 30 dager før start av studiebehandling.

Tabell 2 Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner

System: Laboratorieverdi

Hematologisk absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1500/µL Blodplater: ≥ 100 000/µL Hemoglobin: ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene

Nyrekreatinin: 1,5 x ULN ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl): ≥ 51 mL/min.

Hepatisk totalbilirubin: ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for deltakere med levermetastaser)

Koagulasjon International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.

a - Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene.

b - Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonsstandard.

Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

• Deltakeren må samtykke i å ikke amme under studien eller i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltakere som får kortikosteroider kan fortsette så lenge dosen er stabil i minst 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• Evne til å svelge (hele) og beholde orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

• Mottak av > 3 linjer med systemisk terapi hos mTNBC-pasienter

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer eller en serumgraviditetstest innen 14 dager før behandling (se vedlegg C). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  • Minst 2 ukers utvasking kreves for alle anti-kreftmidler, inkludert cytotoksiske kjemoterapeutiske midler, immunterapi, biologisk terapi og målrettet terapi. En 3-4 ukers utvasking foretrekkes når det er rimelig.
  • Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker (foretrukket) eller minimum 2 uker før oppstart av studiebehandling.

  • Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤ grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert.
  • Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Har tidligere opplevd grad 3 eller høyere immunmedierte bivirkninger fra tidligere immunterapikurs.

• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

  ° Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 (foretrukket eller 2 uker minimum) uker før den første dosen av studiebehandlingen.

  • Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått minst 2 uker (fortrinnsvis 4 uker) etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor pembrolizumab og/eller olaparib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).

  • Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig.
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA er påvist). Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon
• Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse > 500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE 5.0) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Tidligere påmelding i denne studien.