進行切除不能黒色腫患者におけるデュベリシブとニボルマブの併用

包含基準:

• 抗PD1または抗PDL1抗体による3か月以上前の治療を受け、この治療で進行した、切除不能なステージIIIB、ステージIIIC、ステージIIIDまたはステージIVのメラノーマに関するAJCC第8版基準。 この間隔で進行を示す抗 PD1 療法と抗 CTLA4 療法の併用療法を受けた患者も許可されます。 最後の抗 PD1 治療からの時間、または抗 PD1 後の治療回数に関する制限はありません。
• 18歳以上
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2またはカルノフスキー≥60％

• 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 絶対好中球数≧1500細胞/μL
  • 血小板 ≥100,000 細胞/μL
  • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 ギルバート症候群の患者は、正常な直接ビリルビンを持っている必要があります
  • -肝転移のある被験者のAST / ALT≤2.5x ULN、肝転移のない被験者の正常範囲内でなければなりません
  • クレアチニン < 1.5 mg/dL
• 実用的な BRAF 変異を有する患者には、患者が治療に耐えられないか、BRAF 標的療法を追求しないことを選択しない限り、試験開始前に BRAF および MEK 阻害剤による治療が推奨されます。
• -患者は、CTスキャン、MRI、または臨床検査で文書化されている場合はキャリパーによって。 患者に単一の病変がある場合、その病変は、共同 PI の 1 人によって決定された X 線評価に干渉することなく、生検に適している必要があります。
• デュベリシブとニボルマブによる治療は、発育中の胎児にとって有害で​​ある可能性があります。 妊娠可能性（WCBP）の女性は、治療開始前7日以内に尿または血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（βhCG）妊娠検査で陰性でなければなりません。 WCBP と男性は、研究に参加する前、および研究への参加期間中、研究薬の最終投与後 5 か月間、非常に効果的な避妊法 (薬理学的避妊法、バリア法または禁欲) を使用することに同意する必要があります。 彼女または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に女性が妊娠した場合、彼女はすぐに主治医に知らせなければなりません。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究参加期間中および最後の投与から12週間、研究前に非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。
• WCBP は、外科的不妊手術を受けていない性的に成熟した女性、または 55 歳以上の女性の場合、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経していない女性として定義されます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準

• 次の基準が満たされない限り、CNS転移が既知または疑われる患者は除外されます。

  • -被験者は脳転移を制御しています。これは、無作為化時の定位放射線および/または外科的治療による治療後、少なくとも4週間放射線学的進行のない転移として定義されます
  • -被験者は、治療前の少なくとも2週間、CNS疾患の症状がなくてもステロイドを使用していない必要があります
  • -脳転移の徴候または症状がある被験者は、脳転移がコンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法によって除外されない限り、適格ではありません
• -ぶどう膜または粘膜黒色腫の患者は除外されます
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 -I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない白斑、脱毛症などの皮膚障害、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています
• -慢性肝疾患、静脈閉塞性疾患、積極的なアルコール乱用、またはマリファナまたはその誘導体以外の違法薬物使用の既往のある被験者

• -以下を含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な心血管疾患：

  • -同意前6か月以内の心筋梗塞（MI）または脳卒中/一過性脳虚血発作（TIA）
  • -同意前3か月以内の制御されていない狭心症
  • -臨床的に重大な不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサードドポアント、または制御不良の心房細動など）
  • -他の臨床的に重要な心血管疾患の病歴（すなわち、心筋症、ニューヨーク心臓協会[NYHA]機能分類III-IVのうっ血性心不全、心膜炎、重大な心嚢液貯留、重大な冠動脈ステント閉塞、制御不良の深部静脈血栓症など）
  • 毎日の酸素補給のための心血管疾患関連の要件
  • -病因に関係なく、心筋炎の病歴がある被験者
  • ベースラインの左室駆出率（LVEF）が 45% 未満。 -重要な心臓病歴の病歴がない限り、スクリーニングでECHO / MUGAは必要ありません。
  • QTc 延長 > 500 ミリ秒

• -以下を含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な肺疾患：

  • 家庭用酸素を必要とする閉塞性または拘束性肺疾患
  • -過去6か月以内に慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪を伴う入院
  • -任意の重症度の間質性肺疾患の病歴または併発状態
  • 原因に関係なく、グレード II 以上の肺炎の既往歴
  • -閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）と診断された患者で、処方された治療（夜間O2、CPAPまたはBiPAP）に準拠している患者は研究に参加することが許可されています

• 以下を含むがこれらに限定されない、制御されていないまたは重大な感染症：

  • -スクリーニング時の全身性細菌、真菌またはウイルス感染の進行中の治療
  • -他の包含/除外基準が満たされている場合、被験者は抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬の予防のために除外されません
  • -アクティブなサイトメガロウイルス（CMV）またはエプスタインバーウイルス（EBV）感染（つまり、検出可能なウイルス負荷の既知の履歴を持つ被験者）
  • B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、またはヒトTリンパ球向性ウイルス1型による感染症
  • -B型肝炎表面抗原[HBsAg]またはC型肝炎抗体[HCV Ab]が陽性の被験者は除外されます。C型肝炎治療の治療と解決が文書化されていない限り、B型肝炎コア抗体（HBcAb）が陽性の被験者はB型肝炎ウイルスが陰性でなければなりません（ HBV) デオキシリボ核酸 (DNA) アッセイが適格であるためには、デュベリシブ治療と同時にエンテカビル (または同等物) による予防を受ける必要があり、機関のガイドラインによって定期的に HBV の再活性化を監視する必要があります。 予防を受けることができない場合は、適格性を判断するために調査官とケースについて話し合います。
  • -登録前2年以内の結核治療の歴史
• -インフォームドコンセントの前の年に脳炎、髄膜炎、または制御不能な発作の病歴がある患者
• -免疫抑制剤による継続的な慢性治療（例： シクロスポリン) または全身性ステロイド > 10mg のプレドニゾンまたは同等物を 1 日 1 回。 局所および吸入ステロイドは許可されています。
• -他の制御されていない病状または他の病気、検査所見、または研究者の判断で、研究への参加に関連する被験者へのリスクを高めるその他の要因を持つ被験者。
• 他の治験治療を受けている患者は除外されます
• -以前の免疫療法に関連する生命を脅かす毒性の病歴がある患者（例： 抗 CTLA-4、抗 PD1、または T 細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物）、ただし、標準的な対策で問題になる可能性が低いものを除きます（例: ホルモン補充によって管理される内分泌障害）。
• -グレードII以上の病歴のある被験者 免疫介在性大腸炎。 毒性が明らかに抗 CTLA-4 治療に起因する患者 (抗 CTLA4 の投与後に抗 PD1 に耐性がある) は、引き続き試験に参加することが許可される場合があります。
• -グレードII以上の肺炎または経アミノ炎の病歴がある被験者。
• -PI3K阻害剤による以前の治療
• -被験者には、進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌が含まれ、治癒を目的とした治療を受けているか、適切な進行中のサーベイランスがある in situ 子宮頸癌で治療されています
• -被験者は、同意の前の4週間以内に放射線、手術、または化学療法による治療を受けた、および/または以前の治療のために有害事象から回復していません。 被験者は、治験治療を開始する前に、すべての毒性、合併症、または急性疾患から十分に回復している必要があります。
• 前治療としてタリモゲン・ラヘルパレプベック（T-vec）を投与された最大3人の患者が、研究の第II相部分に登録することが許可されます。 ただし、研究関連の生検は、T-vec が注入されていない疾患部位または T-vec 注入部位に隣接する部位で実施する必要があります。
• -スクリーニング時にニューモシスチス・イロベチイ、ヒトシンプレックスウイルス（HSV）または帯状ヘルペス（VZV）の予防を行うことができない、または受けたくない被験者
• デュベリシブおよび/またはその賦形剤に対する既知の過敏症のある被験者: 微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウム
• 非自発的に投獄された囚人または被験者
• -精神医学的または身体的疾患の治療のために強制的に拘留されている被験者
• -制限および禁止されている活動および治療を順守できない、または順守したくない被験者
• -静脈穿刺を受けることができない、または受けたくない被験者または静脈へのアクセスに耐える
• -以前の手術および/または薬物吸収に影響を与える可能性のある慢性胃腸機能障害のある被験者 胃バイパス、胃切除術、吸収不良、炎症性腸疾患、慢性下痢
• -シトクロムp450 3A（CYP3A）の誘導物質の強力な阻害剤である薬物または食品の同時投与 研究介入の2週間前。 Duvelisib は CYP3A4 基質への曝露を増加させる可能性があります。そのような基質の減量を検討し、同時投与された感受性 CYP3A 基質の毒性の兆候を監視します。