Duvelisib in combinazione con nivolumab in pazienti con melanoma avanzato non resecabile

Criterio di inclusione:

• Criteri AJCC 8a edizione per melanoma non resecabile in stadio IIIB, stadio IIIC, stadio IIID o stadio IV che hanno ricevuto almeno 3 mesi di trattamento precedente con un anticorpo anti-PD1 o anti-PDL1 e che sono progrediti con questo trattamento. Sono ammessi anche i pazienti che hanno ricevuto una terapia combinata anti-PD1 e anti-CTLA4 che mostrano progressione in questo intervallo. Non ci sono restrizioni per quanto riguarda il tempo trascorso dall'ultimo trattamento anti-PD1 o il numero di terapie dopo anti-PD1.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 o Karnofsky ≥ 60%

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 cellule/µL
  • Piastrine ≥100.000 cellule/µL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una normale bilirubina diretta
  • AST/ALT ≤2,5x ULN nei soggetti con metastasi epatiche, deve rientrare nei limiti normali per quelli senza metastasi epatiche
  • Creatinina < 1,5 mg/dL
• Per i pazienti con mutazioni BRAF attivabili, si raccomanda il trattamento con inibitori BRAF e MEK prima dell'inizio della sperimentazione, a meno che i pazienti non siano intolleranti alla terapia o scelgano di non proseguire la terapia mirata BRAF.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione tumorale che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥10 mm con TAC, RM o da calibri se documentato all'esame clinico. Se i pazienti hanno una singola lesione, la lesione deve essere suscettibile di biopsia senza interferire con la valutazione radiografica come determinato da uno dei co-PI.
• La terapia con duvelisib e nivolumab può essere dannosa per un feto in via di sviluppo. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza negativo su urina o siero β gonadotropina corionica umana (βhCG) entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento. WCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (controllo delle nascite farmacologico, metodi di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 12 settimane dopo l'ultima dose.
• WCBP definita come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica o che non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi per le donne di età >55 anni
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• Sono esclusi i pazienti con metastasi del SNC note o sospette, a meno che non siano soddisfatti i seguenti criteri:

  • I soggetti hanno metastasi cerebrali controllate, definite come metastasi senza progressione radiografica per almeno 4 settimane dopo il trattamento con radiazioni stereotassiche e/o trattamento chirurgico al momento della randomizzazione
  • I soggetti devono essere senza steroidi senza sintomi di malattia del sistema nervoso centrale per almeno 2 settimane prima del trattamento
  • I soggetti con segni o sintomi di metastasi cerebrali non sono idonei a meno che la metastasi cerebrale non sia esclusa dalla tomografia computerizzata o dalla risonanza magnetica
• Sono esclusi i pazienti con melanoma uveale o della mucosa
• Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle come vitiligine, alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Soggetti con storia di malattia epatica cronica, malattia veno-occlusiva, abuso attivo di alcol o uso di droghe illecite diverse dalla marijuana o dai suoi derivati

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse ma non limitate a quanto segue:

  • Infarto miocardico (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata)
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda scarsamente controllata, ecc.)
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
  • Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale <45%. ECHO/MUGA non richiesto allo screening a meno che non si abbia una storia cardiaca significativa.
  • Prolungamento dell'intervallo QTc > 500 msec

• Malattie polmonari non controllate o significative incluse ma non limitate a quanto segue:

  • Malattia polmonare ostruttiva o restrittiva che richiede ossigeno domiciliare
  • Ricovero ospedaliero con esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) negli ultimi 6 mesi
  • Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità
  • Storia precedente di polmonite di grado II o superiore, indipendentemente dalla causa
  • I pazienti con diagnosi di apnea ostruttiva del sonno (OSA) conformi alla terapia prescritta (O2 notturno, CPAP o BiPAP) sono ammessi allo studio

• Malattie infettive non controllate o significative incluse ma non limitate a quanto segue:

  • Trattamento in corso per infezione sistemica batterica, fungina o virale allo screening
  • I soggetti non sono esclusi per la profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale se sono soddisfatti altri criteri di inclusione/esclusione
  • Infezione attiva da citomegalovirus (CMV) o virus di Epstein-Barr (EBV) (ovvero soggetti con anamnesi nota di carica virale rilevabile)
  • Infezione da epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus T-linfotropico umano di tipo 1
  • I soggetti con un antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg] o un anticorpo dell'epatite C [HCV Ab] saranno esclusi, a meno che il trattamento documentato e la risoluzione del trattamento dell'epatite C. I soggetti con un anticorpo centrale dell'epatite B positivo (HBcAb) devono avere il virus dell'epatite B negativo ( HBV) test dell'acido deossiribonucleico (DNA) per essere idonei, devono ricevere la profilassi con entecavir (o equivalente) in concomitanza con il trattamento con duvelisib e devono essere periodicamente monitorati per la riattivazione dell'HBV dalle linee guida istituzionali. Se non è possibile ricevere la profilassi, il caso verrà discusso con gli investigatori per determinare l'ammissibilità.
  • Storia del trattamento della tubercolosi entro 2 anni prima dell'arruolamento
• Pazienti con anamnesi di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato
• Trattamento cronico in corso con immunosoppressori (ad es. ciclosporina) o steroidi sistemici > 10 mg di prednisone o equivalente una volta al giorno. Sono consentiti steroidi topici e per via inalatoria.
• - Soggetti con altre condizioni mediche incontrollate o altre malattie, risultati di laboratorio o altri fattori che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio per il soggetto associato alla sua partecipazione allo studio.
• Saranno esclusi i pazienti che stanno ricevendo altre terapie sperimentali
• Pazienti che avevano una storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. anti-CTLA-4, anti-PD1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che sono ben controllati ed è improbabile che rappresentino un problema con le contromisure standard (ad es. disturbi endocrini gestiti dalla sostituzione ormonale).
• Soggetti con una storia di colite immuno-mediata di grado II o superiore. I pazienti la cui tossicità era chiaramente attribuibile al trattamento anti-CTLA-4 (anti-PD1 tollerato dopo aver ricevuto anti-CTLA4) possono ancora essere ammessi al processo.
• Soggetti con una storia di polmonite o transaminite di grado II o superiore.
• Precedenti trattamenti con inibitori PI3K
• Il soggetto ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia con intento curativo o il cancro cervicale trattato in situ per il quale esiste un'adeguata sorveglianza continua
• - Il soggetto è stato sottoposto a terapia con radiazioni, intervento chirurgico o chemioterapia nelle 4 settimane precedenti il ​​momento del consenso e/o non si è ripreso dagli eventi avversi dovuti a una precedente terapia. I soggetti devono essere adeguatamente guariti da tutte le tossicità, complicanze o malattie acute prima di iniziare la terapia sperimentale.
• Un massimo di tre pazienti che hanno ricevuto talimogene laherparepvec (T-vec) come terapia precedente potranno iscriversi alla fase II dello studio. Tuttavia, le biopsie correlate allo studio devono essere eseguite in un sito della malattia che non è stato iniettato con T-vec o adiacente a un sito di iniezione di T-vec.
• Soggetti che non possono o non vogliono sottoporsi alla profilassi per Pneumocystis jirovecii, virus simplex umano (HSV) o herpes zoster (VZV) al momento dello screening
• Soggetti con nota ipersensibilità a duvelisib e/o ai suoi eccipienti: cellulosa microcristallina e magnesio stearato
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
• Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica
• Soggetti che non possono o non vogliono rispettare restrizioni e attività e trattamenti vietati
• Soggetti che non possono o non vogliono sottoporsi a venipuntura o tollerare l'accesso venoso
• Soggetti con precedente intervento chirurgico e/o disfunzione gastrointestinale cronica che può influenzare l'assorbimento del farmaco, come bypass gastrico, gastrectomia, malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori degli induttori del citocromo p450 3A (CYP3A) entro 2 settimane prima dell'intervento nello studio. Duvelisib può aumentare l'esposizione ai substrati del CYP3A4; prendere in considerazione la riduzione della dose di tali substrati e monitorare i segni di tossicità dei substrati sensibili del CYP3A co-somministrati.