Duvelisib en combinación con nivolumab en pacientes con melanoma irresecable avanzado

Criterios de inclusión:

• Criterios de la octava edición del AJCC para melanoma no resecable en estadio IIIB, estadio IIIC, estadio IIID o estadio IV que hayan recibido al menos 3 meses de tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD1 o anti-PDL1 y que hayan progresado con este tratamiento. También se permiten pacientes que hayan recibido una terapia combinada anti-PD1 y anti-CTLA4 que muestren progresión en este intervalo. No hay restricciones con respecto al tiempo transcurrido desde el último tratamiento con anti-PD1 o el número de terapias después del anti-PD1.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 o Karnofsky ≥ 60%

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células/µL
  • Plaquetas ≥100.000 células/µL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener bilirrubina directa normal
  • AST/ALT ≤2.5x ULN en sujetos con metástasis hepática, debe estar dentro de los límites normales para aquellos sin metástasis hepática
  • Creatinina < 1,5 mg/dL
• Para los pacientes con mutaciones procesables de BRAF, se recomienda el tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK antes de iniciar el ensayo, a menos que los pacientes no toleren la terapia o decidan no continuar con la terapia dirigida a BRAF.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión tumoral que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥10 mm con tomografía computarizada, resonancia magnética o por calibradores si está documentado en el examen clínico. Si los pacientes tienen una sola lesión, la lesión debe ser susceptible de biopsia sin interferir con la evaluación radiográfica según lo determinado por uno de los co-PI.
• La terapia con duvelisib y nivolumab puede ser dañina para un feto en desarrollo. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (βhCG) negativa en orina o suero dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento. WCBP y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivos farmacológicos, métodos de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la participación en el estudio hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 12 semanas después de la última dosis.
• WCBP definida como una mujer sexualmente madura que no se sometió a esterilización quirúrgica o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos para mujeres mayores de 55 años
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Se excluyen los pacientes con metástasis del SNC conocidas o sospechadas, a menos que se cumplan los siguientes criterios:

  • Los sujetos tienen metástasis cerebral controlada, definida como metástasis sin progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después del tratamiento con radiación estereotáctica y/o tratamiento quirúrgico en el momento de la aleatorización.
  • Los sujetos deben estar sin esteroides sin síntomas de enfermedad del SNC durante al menos 2 semanas antes del tratamiento
  • Los sujetos con signos o síntomas de metástasis cerebral no son elegibles a menos que se descarte la metástasis cerebral mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Se excluyen pacientes con melanoma uveal o mucoso.
• Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel como vitíligo, alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Sujetos con antecedentes de enfermedad hepática crónica, enfermedad venooclusiva, abuso activo de alcohol o consumo de drogas ilícitas distintas a la marihuana o sus derivados

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye pero no se limita a lo siguiente:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada)
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda mal controlada, etc.)
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
  • Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal <45%. No se requiere ECHO/MUGA en la selección a menos que haya antecedentes cardíacos significativos.
  • Prolongación QTc > 500 ms

• Enfermedad pulmonar no controlada o significativa que incluye pero no se limita a lo siguiente:

  • Enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva que requiere oxígeno en el hogar
  • Hospitalización con exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en los últimos 6 meses
  • Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad
  • Historia previa de neumonitis de grado II o superior, independientemente de la causa
  • Los pacientes con diagnóstico de apnea obstructiva del sueño (AOS) que cumplan con la terapia prescrita (O2 nocturno, CPAP o BiPAP) pueden participar en el estudio.

• Enfermedad infecciosa no controlada o significativa que incluye, entre otras, las siguientes:

  • Tratamiento en curso para infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas en la selección
  • Los sujetos no están excluidos para la profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral si se cumplen otros criterios de inclusión/exclusión.
  • Infección activa por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV) (es decir, sujetos con antecedentes conocidos de carga viral detectable)
  • Infección por hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus linfotrópico T humano tipo 1
  • Los sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] o anticuerpo de hepatitis C [HCV Ab] serán excluidos, a menos que se documente el tratamiento y la resolución del tratamiento de hepatitis C. Los sujetos con un anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) positivo deben tener virus de hepatitis B negativo ( VHB) prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) para ser elegible, debe recibir profilaxis con entecavir (o equivalente) concomitante con el tratamiento con duvelisib, y debe ser monitoreado periódicamente para la reactivación del VHB según las pautas institucionales. Si no puede recibir la profilaxis, se discutirá el caso con los investigadores para determinar la elegibilidad.
  • Historial de tratamiento de tuberculosis dentro de los 2 años anteriores a la inscripción
• Pacientes con antecedentes de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado
• Tratamiento crónico en curso con inmunosupresores (p. ciclosporina) o esteroides sistémicos > 10 mg de prednisona o equivalente una vez al día. Se permiten esteroides tópicos e inhalados.
• Sujetos con otras condiciones médicas no controladas u otras enfermedades, hallazgos de laboratorio u otros factores que, a juicio del investigador, aumentarían el riesgo para el sujeto asociado con su participación en el estudio.
• Se excluirán los pacientes que estén recibiendo otras terapias en investigación.
• Pacientes que tenían antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con una inmunoterapia previa (p. anti-CTLA-4, anti-PD1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios), excepto aquellos que están bien controlados y es poco probable que sean un problema con las contramedidas estándar (p. trastornos endocrinos manejados por reemplazo hormonal).
• Sujetos con antecedentes de colitis inmunomediada de grado II o mayor. Los pacientes cuya toxicidad era claramente atribuible al tratamiento con anti-CTLA-4 (anti-PD1 tolerados después de recibir anti-CTLA4) todavía pueden participar en el ensayo.
• Sujetos con antecedentes de neumonitis o transaminitis de grado II o mayor.
• Tratamientos previos con inhibidores de PI3K
• El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se sometió a una terapia con intención curativa, o el cáncer de cuello uterino tratado in situ para el cual existe una vigilancia adecuada en curso.
• El sujeto recibió terapia con radiación, cirugía o quimioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al momento del consentimiento y/o no se ha recuperado de los eventos adversos debido a la terapia anterior. Los sujetos deben recuperarse adecuadamente de todas las toxicidades, complicaciones o enfermedades agudas antes de comenzar la terapia en investigación.
• Un máximo de tres pacientes que hayan recibido talimogén laherparepvec (T-vec) como terapia previa podrán inscribirse en la fase II del estudio. Sin embargo, las biopsias relacionadas con el estudio deben realizarse en un sitio de la enfermedad que no haya sido inyectado con T-vec o adyacente a un sitio de inyección de T-vec.
• Sujetos que no pueden o no quieren tomar profilaxis para Pneumocystis jirovecii, virus simplex humano (HSV) o herpes zoster (VZV) en el momento de la selección
• Sujetos con hipersensibilidad conocida a duvelisib y/o sus excipientes: Celulosa microcristalina y estearato de magnesio
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física
• Sujetos que no pueden o no quieren cumplir con las restricciones y actividades y tratamientos prohibidos
• Sujetos que no pueden o no quieren someterse a una venopunción o tolerar el acceso venoso
• Sujetos con cirugía previa y/o disfunción gastrointestinal crónica que pueda afectar la absorción del fármaco, como bypass gástrico, gastrectomía, malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea crónica
• Administración simultánea de medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes de los inductores del citocromo p450 3A (CYP3A) en las 2 semanas anteriores a la intervención del estudio. Duvelisib puede aumentar la exposición a los sustratos de CYP3A4; considere la reducción de la dosis de dichos sustratos y controle los signos de toxicidad de los sustratos sensibles de CYP3A coadministrados.