Duvelisib in combinatie met nivolumab bij patiënten met gevorderd inoperabel melanoom

Inclusiecriteria:

• AJCC 8e editie-criteria voor inoperabel stadium IIIB-, stadium IIIC-, stadium IIID- of stadium IV-melanoom die ten minste 3 maanden eerder zijn behandeld met een anti-PD1- of anti-PDL1-antilichaam en die vooruitgang hebben geboekt met deze behandeling. Patiënten die een combinatie van anti-PD1- en anti-CTLA4-therapie hebben gekregen en progressie vertonen in dit interval, zijn ook toegestaan. Er zijn geen beperkingen met betrekking tot de tijd sinds de laatste anti-PD1-behandeling of het aantal therapieën na anti-PD1.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 of Karnofsky ≥ 60%

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500 cellen/µL
  • Bloedplaatjes ≥100.000 cellen/µL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten normaal direct bilirubine hebben
  • ASAT/ALAT ≤2,5x ULN bij proefpersonen met levermetastase, moet binnen de normale limieten liggen voor personen zonder levermetastase
  • Creatinine < 1,5 mg/dl
• Voor patiënten met werkbare BRAF-mutaties wordt behandeling met BRAF- en MEK-remmers aanbevolen voorafgaand aan de start van het onderzoek, tenzij patiënten therapie niet verdragen of ervoor kiezen om geen gerichte BRAF-therapie te volgen.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één tumorlaesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥10 mm met CT-scan, MRI of door remklauwen indien gedocumenteerd op klinisch onderzoek. Als patiënten een enkele laesie hebben, moet de laesie vatbaar zijn voor biopsie zonder de radiografische beoordeling te verstoren zoals bepaald door een van de co-PI's.
• Duvelisib en nivolumab-therapie kunnen schadelijk zijn voor een zich ontwikkelende foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve urine- of serum-β-humaan choriongonadotrofine (βhCG)-zwangerschapstest ondergaan. WCBP en mannen moeten overeenkomen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (farmacologische anticonceptie, barrièremethoden of onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie tot 5 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 12 weken na de laatste dosis.
• WCBP gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor vrouwen ouder dan 55 jaar
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

• Patiënten met bekende of vermoede CZS-metastasen zijn uitgesloten, tenzij aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Proefpersonen hebben gecontroleerde hersenmetastasen, gedefinieerd als metastasen zonder radiografische progressie gedurende ten minste 4 weken na behandeling met stereotactische bestraling en/of chirurgische behandeling op het moment van randomisatie
  • Proefpersonen moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de behandeling geen steroïden gebruiken zonder symptomen van CZS-ziekte
  • Proefpersonen met tekenen of symptomen van hersenmetastase komen niet in aanmerking, tenzij hersenmetastase wordt uitgesloten door computertomografie of magnetische resonantiebeeldvorming
• Patiënten met uveaal of mucosaal melanoom zijn uitgesloten
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen zoals vitiligo, alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van chronische leverziekte, veno-occlusieve ziekte, actief alcoholmisbruik of gebruik van andere illegale drugs dan marihuana of zijn derivaten

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes of slecht gecontroleerde atriale fibrillatie)
  • Geschiedenis van andere klinisch significante hart- en vaatziekten (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association [NYHA], pericarditis, significante pericardiale effusie, significante occlusie van de coronaire stent, slecht gecontroleerde diepe veneuze trombose, enz.)
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie
  • Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45%. ECHO/MUGA niet vereist bij screening, tenzij voorgeschiedenis van significante cardiale voorgeschiedenis.
  • QTc-verlenging > 500 msec

• Ongecontroleerde of significante longziekte, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Obstructieve of restrictieve longziekte waarvoor zuurstof thuis nodig is
  • Ziekenhuisopname met exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD) in de afgelopen 6 maanden
  • Geschiedenis of gelijktijdige toestand van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook
  • Voorgeschiedenis van pneumonitis van graad II of hoger, ongeacht de oorzaak
  • Patiënten met de diagnose obstructieve slaapapneu (OSA) die zich houden aan de voorgeschreven therapie (nachtelijke O2, CPAP of BiPAP) mogen op studie

• Ongecontroleerde of significante infectieziekte, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Doorlopende behandeling voor systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie bij screening
  • Proefpersonen worden niet uitgesloten voor antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe als aan andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan
  • Actieve infectie met cytomegalovirus (CMV) of Epstein-Barr-virus (EBV) (d.w.z. proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van detecteerbare virale lading)
  • Infectie met hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of humaan T-lymfotroop virus type 1
  • Proefpersonen met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis C-antilichaam [HCV Ab] worden uitgesloten, tenzij gedocumenteerde behandeling en herstel van de hepatitis C-behandeling Proefpersonen met een positief hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) moeten een negatief hepatitis B-virus hebben ( HBV)-deoxyribonucleïnezuur (DNA)-assay om in aanmerking te komen, moet profylaxe met entecavir (of equivalent) gelijktijdig met duvelisib-behandeling krijgen en moet periodiek worden gecontroleerd op HBV-reactivering volgens de richtlijnen van de instelling. Als profylaxe niet kan worden ontvangen, zal de zaak worden besproken met onderzoekers om te bepalen of ze in aanmerking komen.
  • Geschiedenis van tuberculosebehandeling binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten met een voorgeschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming
• Lopende chronische behandeling met immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden > 10 mg prednison of equivalent eenmaal daags. Topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.
• Proefpersonen met andere ongecontroleerde medische aandoeningen of andere ziekten, laboratoriumbevindingen of andere factoren die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de proefpersoon in verband met zijn of haar deelname aan het onderzoek zouden vergroten.
• Patiënten die andere experimentele therapieën krijgen, worden uitgesloten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit in verband met eerdere immuuntherapie (bijv. anti-CTLA-4, anti-PD1 of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuun-checkpointroutes), behalve degenen die goed onder controle zijn en waarschijnlijk geen probleem zullen zijn met standaard tegenmaatregelen (bijv. endocriene stoornissen onder controle gehouden door hormoonvervanging).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van immuungemedieerde colitis graad II of hoger. Patiënten bij wie de toxiciteit duidelijk te wijten was aan anti-CTLA-4-behandeling (anti-PD1 getolereerd na ontvangst van anti-CTLA4) kunnen toch op proef worden toegelaten.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van graad II of hoger pneumonitis of transaminitis.
• Eerdere behandelingen met PI3K-remmers
• Proefpersoon heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een therapie met curatieve intentie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker is behandeld waarvoor doorlopend passend toezicht is
• Proefpersoon onderging therapie met bestraling, operatie of chemotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het moment van toestemming en/of is niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie. Proefpersonen moeten voldoende hersteld zijn van alle toxiciteiten, complicaties of acute ziekten voordat met de onderzoekstherapie wordt begonnen.
• Maximaal drie patiënten die talimogene laherparepvec (T-vec) als eerdere therapie hebben gekregen, mogen deelnemen aan het fase II-gedeelte van de studie. Onderzoeksgerelateerde biopsieën moeten echter worden uitgevoerd op een ziekteplaats die niet met T-vec is geïnjecteerd of in de buurt van een T-vec-injectieplaats.
• Proefpersonen die op het moment van screening geen profylaxe voor Pneumocystis jirovecii, humaan simplexvirus (HSV) of herpes zoster (VZV) kunnen of willen nemen
• Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor duvelisib en/of zijn hulpstoffen: microkristallijne cellulose en magnesiumstearaat
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Onderwerpen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte
• Proefpersonen die zich niet kunnen of willen houden aan beperkingen en verboden activiteiten en behandelingen
• Proefpersonen die geen venapunctie kunnen of willen ondergaan of veneuze toegang tolereren
• Proefpersonen met een eerdere operatie en/of chronische gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden, zoals gastric bypass, gastrectomie, malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische diarree
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke remmers zijn van inductoren van cytochroom p450 3A (CYP3A) binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-interventie. Duvelisib kan de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen; overweeg dosisverlaging van dergelijke substraten en controleer op tekenen van toxiciteit van gelijktijdig toegediende gevoelige CYP3A-substraten.