Дувелисиб в комбинации с ниволумабом у пациентов с далеко зашедшей нерезектабельной меланомой

Критерии включения:

• Критерии 8-го издания AJCC для нерезектабельной меланомы стадии IIIB, стадии IIIC, стадии IIID или стадии IV, которые получали не менее 3 месяцев предшествующего лечения антителом против PD1 или анти-PDL1 и у которых это лечение прогрессировало. Пациенты, получившие комбинированную терапию анти-PD1 и анти-CTLA4, у которых наблюдается прогрессирование в этот интервал, также разрешены. Нет никаких ограничений в отношении времени, прошедшего с момента последнего лечения анти-PD1, или количества терапий после анти-PD1.
• Возраст ≥ 18 лет
• Функциональный статус ECOG ≤ 2 или Карновский ≥ 60%

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000 клеток/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). У пациентов с синдромом Жильбера должен быть нормальный прямой билирубин.
  • АСТ/АЛТ ≤2,5xВГН у пациентов с метастазами в печень, должен быть в пределах нормы для пациентов без метастазов в печень
  • Креатинин < 1,5 мг/дл
• Для пациентов с активными мутациями BRAF рекомендуется лечение ингибиторами BRAF и MEK до начала исследования, за исключением случаев, когда пациенты не переносят терапию или отказываются от таргетной терапии BRAF.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно опухолевое поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) размером ≥10 мм с помощью КТ, МРТ или штангенциркулем, если это задокументировано при клиническом осмотре. Если у пациентов имеется одно поражение, поражение должно поддаваться биопсии, не влияя на рентгенографическую оценку, определяемую одним из сопутствующих ИП.
• Терапия дувелисибом и ниволумабом может нанести вред развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста (WCBP) должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки крови на хорионический гонадотропин человека (βhCG) на беременность в течение 7 дней до начала лечения. WCBP и мужчины должны договориться об использовании высокоэффективной контрацепции (фармакологических противозачаточных средств, барьерных методов или воздержания) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 12 недель после приема последней дозы.
• WCBP определяется как половозрелая женщина, которая не подвергалась хирургической стерилизации или не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд для женщин старше 55 лет.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения

• Пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в ЦНС исключаются, если не выполняются следующие критерии:

  • Субъекты имеют контролируемые метастазы в головной мозг, определяемые как метастазы без радиографического прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения стереотаксическим излучением и/или хирургического лечения на момент рандомизации.
  • Субъекты должны отказаться от стероидов без симптомов заболевания ЦНС в течение как минимум 2 недель до начала лечения.
  • Субъекты с признаками или симптомами метастазов в головной мозг не подходят, если метастазы в головной мозг не исключены с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.
• Исключаются пациенты с увеальной меланомой или меланомой слизистых оболочек.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, такими как витилиго, алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с хроническим заболеванием печени, веноокклюзионным заболеванием, активным злоупотреблением алкоголем или незаконным употреблением наркотиков, кроме марихуаны или ее производных.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes или плохо контролируемая фибрилляция предсердий)
  • Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый тромбоз глубоких вен и т. д.)
  • Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
  • Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии
  • Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45%. ЭХО/МУГА не требуется при скрининге, если в анамнезе не имеется значительного сердечного анамнеза.
  • Удлинение интервала QTc > 500 мс

• Неконтролируемое или серьезное заболевание легких, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Обструктивное или рестриктивное заболевание легких, требующее домашнего кислорода
  • Госпитализация по поводу обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в течение последних 6 мес.
  • История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести
  • В анамнезе пневмонит II степени или выше, независимо от причины
  • Пациенты с диагнозом обструктивного апноэ сна (СОАС), которые соблюдают назначенную терапию (ночной O2, CPAP или BiPAP), допускаются к исследованию.

• Неконтролируемое или серьезное инфекционное заболевание, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Текущее лечение системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции при скрининге
  • Субъекты не исключаются для антимикробной, противогрибковой или противовирусной профилактики, если соблюдаются другие критерии включения/исключения.
  • Инфекция активным цитомегаловирусом (CMV) или вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (т. е. субъекты с известным анамнезом определяемой вирусной нагрузки)
  • Заражение гепатитом В, гепатитом С, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или Т-лимфотропным вирусом человека типа 1.
  • Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В [HBsAg] или антителом к ​​гепатиту С [HCV Ab] будут исключены, если только не будет документально подтверждено лечение и разрешение лечения гепатита С. HBV) анализ дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), чтобы иметь право на участие, должны получать профилактику энтекавиром (или эквивалентом) одновременно с лечением дувелисибом и должны периодически контролироваться на предмет реактивации HBV в соответствии с институциональными рекомендациями. Если невозможно получить профилактику, случай будет обсуждаться со следователями для определения права.
  • История лечения туберкулеза в течение 2 лет до зачисления
• Пациенты с энцефалитом, менингитом или неконтролируемыми судорогами в анамнезе за год до информированного согласия
• Постоянное лечение иммунодепрессантами (например, циклоспорин) или системные стероиды > 10 мг преднизона или эквивалента один раз в день. Разрешены топические и ингаляционные стероиды.
• Субъекты с другими неконтролируемыми заболеваниями или другими заболеваниями, лабораторными данными или другими факторами, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для субъекта, связанный с его или ее участием в исследовании.
• Пациенты, которые получают другие исследуемые методы лечения, будут исключены.
• Пациенты, у которых в анамнезе была опасная для жизни токсичность, связанная с предшествующей иммунотерапией (например, анти-CTLA-4, анти-PD1 или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек), за исключением тех, которые хорошо контролируются и вряд ли будут проблемой при стандартных контрмерах (например, эндокринные расстройства, управляемые заместительной гормональной терапией).
• Субъекты с иммуноопосредованным колитом II степени или выше в анамнезе. Пациенты, токсичность которых была явно связана с лечением анти-CTLA-4 (переносимость анти-PD1 после лечения анти-CTLA4), все еще могут быть допущены к участию в исследовании.
• Субъекты с пневмонитом или трансаминитом II степени или выше в анамнезе.
• Предшествующее лечение ингибиторами PI3K
• Субъект имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась терапии с целью излечения или лечилась in situ, рак шейки матки, в отношении которого ведется соответствующее постоянное наблюдение.
• Субъект прошел лучевую, хирургическую или химиотерапию в течение 4 недель до момента согласия и / или не оправился от побочных эффектов из-за предшествующей терапии. Субъекты должны быть в достаточной степени излечены от всех отравлений, осложнений или острых заболеваний до начала исследуемой терапии.
• Максимум три пациента, которые получали талимоген лагерпарепвек (T-vec) в качестве предшествующей терапии, будут допущены к участию во II фазе исследования. Однако связанные с исследованием биопсии должны выполняться в месте заболевания, в которое не вводили T-vec, или рядом с местом инъекции T-vec.
• Субъекты, которые не могут или не хотят принимать профилактику Pneumocystis jirovecii, вируса простого человека (HSV) или опоясывающего герпеса (VZV) во время скрининга
• Субъекты с известной гиперчувствительностью к дювелисибу и/или его вспомогательным веществам: микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического заболевания
• Субъекты, которые не могут или не хотят соблюдать ограничения и запрещенные виды деятельности и лечения
• Субъекты, которые не могут или не хотят подвергаться венепункции или допускают венозный доступ
• Субъекты с предшествующей операцией и / или хронической желудочно-кишечной дисфункцией, которая может повлиять на всасывание лекарств, например, обходным желудочным анастомозом, гастрэктомией, мальабсорбцией, воспалительным заболеванием кишечника, хронической диареей.
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, являющихся сильными ингибиторами индукторов цитохрома p450 3A (CYP3A), в течение 2 недель до начала исследования. Дувелисиб может увеличивать воздействие субстратов CYP3A4; рассмотреть возможность снижения дозы таких субстратов и отслеживать признаки токсичности при одновременном введении чувствительных субстратов CYP3A.