Duvelisibe em combinação com nivolumabe em pacientes com melanoma avançado irressecável

Critério de inclusão:

• Critérios da 8ª edição do AJCC para melanoma irressecável estágio IIIB, estágio IIIC, estágio IIID ou estágio IV que receberam pelo menos 3 meses de tratamento anterior com um anticorpo anti-PD1 ou anti-PDL1 e que progrediram neste tratamento. Pacientes que receberam uma combinação de terapia anti-PD1 e anti-CTLA4 que apresentam progressão neste intervalo também são permitidos. Não há restrições quanto ao tempo desde o último tratamento anti-PD1 ou número de terapias após o anti-PD1.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 ou Karnofsky ≥ 60%

• Os pacientes devem ter órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 células/µL
  • Plaquetas ≥100.000 células/µL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Pacientes com síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina direta normal
  • AST/ALT ≤2,5x LSN em indivíduos com metástase hepática, deve estar dentro dos limites normais para aqueles sem metástase hepática
  • Creatinina < 1,5 mg/dL
• Para pacientes com mutações de BRAF acionáveis, recomenda-se o tratamento com inibidores de BRAF e MEK antes do início do estudo, a menos que os pacientes sejam intolerantes à terapia ou optem por não seguir a terapia direcionada para BRAF.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão tumoral que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥10 mm com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou por paquímetros se documentado no exame clínico. Se os pacientes tiverem uma única lesão, a lesão deve ser passível de biópsia sem interferir na avaliação radiográfica conforme determinado por um dos co-PIs.
• A terapia com duvelisibe e nivolumabe pode ser prejudicial para o feto em desenvolvimento. As mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem ter um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (βhCG) negativo na urina ou no soro 7 dias antes de iniciar o tratamento. WCBP e os homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (controle de natalidade farmacológico, métodos de barreira ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo até 5 meses após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção altamente eficaz antes do estudo, durante a participação no estudo e 12 semanas após a última dose.
• WCBP definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida à esterilização cirúrgica ou que não está naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos para mulheres com mais de 55 anos de idade
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Pacientes com metástases no SNC conhecidas ou suspeitas são excluídos, a menos que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Os indivíduos têm metástases cerebrais controladas, definidas como metástases sem progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas após o tratamento com radiação estereotáxica e/ou tratamento cirúrgico no momento da randomização
  • Os indivíduos devem estar sem esteróides sem sintomas de doença do SNC por pelo menos 2 semanas antes do tratamento
  • Indivíduos com sinais ou sintomas de metástase cerebral não são elegíveis, a menos que a metástase cerebral seja descartada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética
• Pacientes com melanoma uveal ou mucoso são excluídos
• Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele como vitiligo, alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Indivíduos com histórico de doença hepática crônica, doença veno-oclusiva, abuso ativo de álcool ou uso de drogas ilícitas que não sejam maconha ou seus derivados

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, entre outras, as seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada)
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda mal controlada, etc.)
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
  • Indivíduos com história de miocardite, independentemente da etiologia
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal <45%. ECO/MUGA não é necessário na triagem, a menos que haja história cardíaca significativa.
  • Prolongamento do QTc > 500 ms

• Doença pulmonar não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  • Doença pulmonar obstrutiva ou restritiva que requer oxigênio domiciliar
  • Hospitalização com exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) nos últimos 6 meses
  • História ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade
  • História prévia de pneumonite de grau II ou superior, independentemente da causa
  • Pacientes com diagnóstico de apneia obstrutiva do sono (OSA) que estão em conformidade com a terapia prescrita (O2 noturno, CPAP ou BiPAP) são permitidos no estudo

• Doença infecciosa não controlada ou significativa, incluindo, entre outras, as seguintes:

  • Tratamento contínuo para infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica na triagem
  • Os indivíduos não são excluídos para profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral se outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
  • Infecção ativa por citomegalovírus (CMV) ou vírus Epstein-Barr (EBV) (ou seja, indivíduos com histórico conhecido de carga viral detectável)
  • Infecção por hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus T-linfotrópico humano tipo 1
  • Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B positivo [HBsAg] ou anticorpo de hepatite C [HCV Ab] serão excluídos, a menos que haja tratamento documentado e resolução do tratamento para hepatite C. Indivíduos com anticorpo nuclear de hepatite B positivo (HBcAb) devem ter vírus da hepatite B negativo ( HBV) ácido desoxirribonucléico (DNA) para ser elegível, deve receber profilaxia com entecavir (ou equivalente) concomitante com o tratamento com duvelisibe e deve ser monitorado periodicamente para reativação do HBV pelas diretrizes institucionais. Se não for possível receber profilaxia, o caso será discutido com os investigadores para determinar a elegibilidade.
  • História de tratamento de tuberculose nos 2 anos anteriores à inscrição
• Pacientes com história de encefalite, meningite ou convulsões não controladas no ano anterior ao consentimento informado
• Tratamento crônico contínuo com imunossupressores (por exemplo, ciclosporina) ou esteroides sistêmicos > 10 mg de prednisona ou equivalente uma vez ao dia. Esteróides tópicos e inalatórios são permitidos.
• Indivíduos com outras condições médicas não controladas ou outras doenças, achados laboratoriais ou outros fatores que possam, no julgamento do investigador, aumentar o risco para o indivíduo associado à sua participação no estudo.
• Os pacientes que estão recebendo outras terapias em investigação serão excluídos
• Doentes com história de toxicidade potencialmente fatal relacionada com terapêutica imunitária anterior (p. anti-CTLA-4, anti-PD1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico), exceto aqueles que são bem controlados e improváveis ​​de serem um problema com contramedidas padrão (por exemplo, distúrbios endócrinos controlados por reposição hormonal).
• Indivíduos com história de grau II ou maior colite imunomediada. Os pacientes cuja toxicidade foi claramente atribuível ao tratamento anti-CTLA-4 (anti-PD1 tolerado após receber anti-CTLA4) ainda podem ser admitidos em julgamento.
• Indivíduos com histórico de pneumonite ou transaminite de grau II ou maior.
• Tratamentos anteriores com inibidores de PI3K
• O sujeito tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia com intenção curativa ou câncer cervical tratado in situ para o qual há vigilância contínua apropriada
• O sujeito teve terapia com radiação, cirurgia ou quimioterapia dentro de 4 semanas antes do momento do consentimento e/ou não se recuperou de eventos adversos devido à terapia anterior. Os indivíduos devem ser adequadamente recuperados de todas as toxicidades, complicações ou doenças agudas antes de iniciar a terapia experimental.
• Um máximo de três pacientes que receberam talimogene laherparepvec (T-vec) como terapia anterior poderão se inscrever na parte da Fase II do estudo. No entanto, as biópsias relacionadas ao estudo devem ser realizadas em um local da doença que não foi injetado com T-vec ou adjacente a um local de injeção de T-vec.
• Indivíduos que não podem ou não querem fazer profilaxia para Pneumocystis jirovecii, vírus humano simplex (HSV) ou herpes zoster (VZV) no momento da triagem
• Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a duvelisibe e/ou seus excipientes: celulose microcristalina e estearato de magnésio
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física
• Sujeitos que não podem ou não querem cumprir as restrições e atividades e tratamentos proibidos
• Indivíduos que não podem ou não querem se submeter à punção venosa ou tolerar o acesso venoso
• Indivíduos com cirurgia prévia e/ou disfunção gastrointestinal crônica que pode afetar a absorção do medicamento, como bypass gástrico, gastrectomia, má absorção, doença inflamatória intestinal, diarreia crônica
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores de indutores do citocromo p450 3A (CYP3A) dentro de 2 semanas antes da intervenção do estudo. Duvelisib pode aumentar a exposição a substratos CYP3A4; considere a redução da dose de tais substratos e monitore os sinais de toxicidade de substratos sensíveis do CYP3A coadministrados.