Duvelisib nivolumabbal kombinálva előrehaladott, nem reszekálható melanomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az AJCC 8. kiadásának kritériumai nem reszekálható IIIB, IIIC, IIID vagy IV stádiumú melanoma esetén, akik legalább 3 hónapig kaptak előzetesen anti-PD1 vagy anti-PDL1 antitest kezelést, és akiknél ez a kezelés előrehaladott. Azok a betegek is engedélyezettek, akik kombinált anti-PD1 és anti-CTLA4 terápiában részesültek, és akiknél előrehaladást mutatnak ezen az időn belül. Nincs korlátozás az utolsó anti-PD1 kezelés óta eltelt időre vagy az anti-PD1 utáni terápiák számára vonatkozóan.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 vagy Karnofsky ≥ 60%

• A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám ≥1500 sejt/µL
  • Vérlemezkék ≥100 000 sejt/µL
  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). A Gilbert-szindrómás betegeknek normál direkt bilirubinnal kell rendelkezniük
  • Az AST/ALT ≤ 2,5-szerese a felső határértéknek a májmetasztázisban szenvedő betegeknél, a normál határokon belül kell lennie azoknál, akiknél nincs májáttét.
  • Kreatinin < 1,5 mg/dl
• A hatásos BRAF-mutációban szenvedő betegeknél a BRAF- és MEK-inhibitorokkal történő kezelés javasolt a vizsgálat megkezdése előtt, kivéve, ha a betegek intoleránsak a terápiára, vagy úgy döntenek, hogy nem folytatják a BRAF-célzott terápiát.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan daganatos elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) 10 mm-nél ≥10 mm-nél CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel, ha a klinikai vizsgálaton dokumentálták. Ha a betegnek egyetlen léziója van, akkor a léziót alkalmasnak kell lennie a biopsziára anélkül, hogy ez megzavarná a radiográfiás értékelést, ahogy azt a társPI-k egyike határozza meg.
• A duvelisib- és nivolumab-terápia káros lehet a fejlődő magzatra. A fogamzóképes nőknél (WCBP) negatív vizelet vagy szérum β humán koriongonadotropin (βhCG) terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. A WCBP-nek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást (farmakológiai fogamzásgátlás, barrier-elvű módszerek vagy absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, valamint a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig. Ha egy nő teherbe esik, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak szintén bele kell állniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az utolsó adagot követő 12 hétig.
• A WCBP olyan szexuálisan érett nő, aki nem esett át sebészeti sterilizáción, vagy aki 55 év feletti nők esetében nem volt természetes posztmenopauzában legalább 12 hónapig.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok

• Az ismert vagy feltételezett központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha a következő kritériumok teljesülnek:

  • Az alanyok kontrollált agyi áttéttel rendelkeznek, amely metasztázisok definíciója szerint radiográfiás progresszió nélküli áttétek legalább 4 hétig a sztereotaxiás sugárzással és/vagy sebészeti kezeléssel a randomizálás időpontjában
  • Az alanyoknak a kezelés előtt legalább 2 hétig nem kell szedniük a szteroidokat, anélkül, hogy központi idegrendszeri betegség tüneteit mutatnák
  • Az agyi metasztázis jeleit vagy tüneteit mutató alanyok nem alkalmasak, kivéve, ha az agyi áttétet számítógépes tomográfia vagy mágneses rezonancia képalkotás kizárja
• Az uvealis vagy nyálkahártya melanómában szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (pl. vitiligo, alopecia) vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedők jelentkezhetnek.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében krónikus májbetegség, vénaelzáródásos betegség, aktív alkoholfogyasztás vagy a marihuánán vagy származékaitól eltérő tiltott droghasználat szerepel

• Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

  • Szívinfarktus (MI) vagy stroke/tranziens ischaemiás roham (TIA) a beleegyezés előtti 6 hónapon belül
  • Nem kontrollált angina a beleegyezés előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen klinikailag jelentős aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes vagy rosszul kontrollált pitvarfibrilláció)
  • Egyéb klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében (pl. kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association [NYHA] III-IV. funkcionális besorolásával, szívburokgyulladás, jelentős szívburok effúzió, jelentős koszorúér-stent elzáródás, rosszul kontrollált mélyvénás trombózis stb.)
  • A szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó napi oxigénszükséglet
  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében szívizomgyulladás szerepel, etiológiától függetlenül
  • A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45%. ECHO/MUGA nem szükséges a szűréskor, kivéve, ha az anamnézisben jelentős szívbetegség szerepel.
  • QTc megnyúlás > 500 msec

• Nem kontrollált vagy jelentős tüdőbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

  • Obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség, amely otthoni oxigént igényel
  • Kórházi kezelés krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) exacerbációjával az elmúlt 6 hónapban
  • Bármilyen súlyosságú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában
  • A kórelőzményben II. vagy magasabb fokozatú tüdőgyulladás, az októl függetlenül
  • Azok a betegek, akiknél obstruktív alvási apnoe (OSA) diagnosztizáltak, és megfelelnek az előírt terápiának (éjszakai O2, CPAP vagy BiPAP), részt vehetnek a vizsgálatban.

• Nem ellenőrzött vagy jelentős fertőző betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

  • Folyamatos kezelés szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések szűrése során
  • Az alanyokat nem zárják ki az antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes profilaxisból, ha más beválasztási/kizárási kritériumok teljesülnek
  • Aktív citomegalovírus (CMV) vagy Epstein-Barr vírus (EBV) fertőzés (azaz olyan személyek, akiknek a kórtörténetében kimutatható vírusterhelés szerepel)
  • Hepatitis B, hepatitis C, humán immunhiány vírus (HIV) vagy 1-es típusú humán T-limfotrop vírus által okozott fertőzés
  • A pozitív hepatitis B felszíni antigénnel [HBsAg] vagy hepatitis C antitesttel [HCV Ab] rendelkező alanyok kizárásra kerülnek, kivéve, ha dokumentált kezelés és a hepatitis C kezelés megszüntetése A pozitív hepatitis B core antitesttel (HBcAb) rendelkező alanyoknak negatív hepatitis B vírussal kell rendelkezniük ( HBV) dezoxiribonukleinsav (DNS) assay, hogy alkalmas legyen, profilaxisban kell részesülnie entekavirral (vagy azzal egyenértékű) duvelisib-kezeléssel egyidejűleg, és rendszeresen ellenőrizni kell a HBV reaktivációját az intézményi irányelvek szerint. Ha nem kaphat profilaxist, az esetet megvitatják a vizsgálókkal a jogosultság megállapítása érdekében.
  • A kórelőzményben a tuberkulózis kezelés a felvételt megelőző 2 éven belül
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyvelőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy kontrollálatlan görcsrohamok fordultak elő a beleegyezés előtti évben
• Folyamatos krónikus kezelés immunszuppresszánsokkal (pl. ciklosporin) vagy szisztémás szteroidok > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű naponta egyszer. Helyi és inhalációs szteroidok megengedettek.
• Olyan alanyok, akiknek egyéb ellenőrizetlen egészségügyi állapota vagy egyéb betegsége, laboratóriumi leletei vagy egyéb olyan tényezők vannak, amelyek a vizsgáló megítélése szerint növelik a vizsgálatban való részvételével összefüggő kockázatot az alany számára.
• Azok a betegek, akik más vizsgálati terápiában részesülnek, kizárásra kerülnek
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében életveszélyes toxicitás szerepelt korábbi immunterápiával kapcsolatban (pl. anti-CTLA-4, anti-PD1 vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg), kivéve azokat, amelyek jól kontrolláltak, és nem valószínű, hogy problémát jelentenek a szokásos ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótlással kezelt endokrin rendellenességek).
• Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében II. vagy annál magasabb fokozatú immunmediált vastagbélgyulladás szerepel. Azok a betegek, akiknek toxicitása egyértelműen az anti-CTLA-4 kezelésnek volt betudható (tolerálták az anti-PD1-et az anti-CTLA4 kezelés után), továbbra is részt vehetnek a vizsgálatban.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében II. vagy annál nagyobb fokú tüdőgyulladás vagy transzaminitis szerepel.
• Korábbi kezelések PI3K gátlókkal
• Az alanynak további ismert rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez az a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinómája, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, vagy olyan in situ méhnyakrákot kezeltek, amelynél megfelelő folyamatos felügyelet áll fenn.
• Az alany a beleegyezés időpontja előtt 4 héten belül sugárkezelést, műtétet vagy kemoterápiát kapott, és/vagy nem gyógyult fel az előző terápia miatti nemkívánatos eseményekből. A vizsgálati terápia megkezdése előtt az alanyokat megfelelően fel kell gyógyítani minden toxicitásból, szövődményből vagy akut betegségből.
• Legfeljebb három olyan beteg vehet részt a vizsgálat II. fázisában, akik előző terápiaként talimogén laherparepvecet (T-vec) kaptak. A vizsgálattal kapcsolatos biopsziákat azonban olyan betegség helyén kell elvégezni, amelyre nem fecskendeztek be T-vec-et, vagy a T-vec injekció beadásának helye mellett.
• Azok az alanyok, akik a szűrés idején nem képesek vagy nem akarnak Pneumocystis jirovecii, humán simplex vírus (HSV) vagy herpes zoster (VZV) profilaxisát alkalmazni
• Duvelisibbel és/vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedők: Mikrokristályos cellulóz és magnézium-sztearát
• Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek
• Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy testi betegség kezelése miatt kötelezően fogva tartják
• Azok az alanyok, akik nem tudnak vagy nem akarnak megfelelni a korlátozásoknak és a tiltott tevékenységeknek és kezeléseknek
• Olyan alanyok, akik nem képesek vagy nem akarnak vénapunkciót végezni, vagy elviselik a vénás hozzáférést
• Korábbi műtéten és/vagy krónikus gyomor-bélrendszeri diszfunkción átesett személyek, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását, például gyomor-bypass, gastrectomia, felszívódási zavar, gyulladásos bélbetegség, krónikus hasmenés
• Olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek egyidejű alkalmazása, amelyek erősen gátolják a citokróm p450 3A (CYP3A) induktorát a vizsgálati beavatkozás előtt 2 héten belül. A duvelisib növelheti a CYP3A4 szubsztrátok expozícióját; fontolja meg az ilyen szubsztrátok dózisának csökkentését, és ellenőrizze az együtt adott érzékeny CYP3A szubsztrátok toxicitásának jeleit.