Duvelisibi yhdistelmänä nivolumabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-leikkauksellinen melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• AJCC:n 8. painoksen kriteerit ei-leikkausvaiheen IIIB, IIIC, vaiheen IIID tai vaiheen IV melanoomille, jotka ovat saaneet vähintään 3 kuukautta aiemmin hoitoa anti-PD1- tai anti-PDL1-vasta-aineella ja jotka ovat edenneet tällä hoidolla. Potilaat, jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa anti-PD1- ja anti-CTLA4-lääkehoidolla ja joilla havaitaan etenemistä tällä aikavälillä, ovat myös sallittuja. Edellisen anti-PD1-hoidon ajalle tai anti-PD1-hoidon jälkeisten hoitojen lukumäärälle ei ole rajoituksia.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 tai Karnofsky ≥ 60 %

• Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500 solua/µL
  • Verihiutaleet ≥100 000 solua/µl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla on oltava normaali suora bilirubiini
  • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä, on oltava normaalirajoissa niillä, joilla ei ole maksametastaasseja
  • Kreatiniini < 1,5 mg/dl
• Potilaille, joilla on toimivia BRAF-mutaatioita, suositellaan hoitoa BRAF- ja MEK-estäjillä ennen tutkimuksen aloittamista, paitsi jos potilaat eivät siedä hoitoa tai päätä olla jatkamatta BRAF-kohdennettua hoitoa.
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi kasvainleesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥10 mm TT-skannauksella, MRI- tai MRI-kuvauksella tai jarrusatulalla, jos se on dokumentoitu kliinisessä tutkimuksessa. Jos potilaalla on yksittäinen leesio, vauriosta on voitava ottaa biopsia ilman, että se häiritsee radiografista arviointia, mikä on määritetty jonkin rinnakkaisen PI:n määrittämiseksi.
• Duvelisibi- ja nivolumabihoito voi olla haitallista kehittyvälle sikiölle. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin β ihmisen koriongonadotropiinin (βhCG) raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista. WCBP:n ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (farmakologinen ehkäisy, estemenetelmät tai abstinenssi) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 12 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.
• WCBP määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukauteen peräkkäin yli 55-vuotiaille naisille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit

• Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään olevan keskushermoston etäpesäkkeitä, suljetaan pois, elleivät seuraavat kriteerit täyty:

  • Koehenkilöillä on hallinnassa olevia aivometastaasseja, jotka määritellään metastaasiksi ilman radiologista etenemistä vähintään 4 viikon ajan stereotaktisella säteilyllä ja/tai kirurgisella hoidon jälkeen satunnaistamisen yhteydessä
  • Potilaiden tulee olla poissa steroideista ilman keskushermoston sairauden oireita vähintään 2 viikkoa ennen hoitoa
  • Koehenkilöt, joilla on merkkejä tai oireita aivoetastaaksista, eivät ole kelvollisia, ellei aivometastaasseja suljeta pois tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella
• Potilaat, joilla on uveal- tai limakalvomelanooma, eivät sisälly tähän
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet, kuten vitiligo, hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
• Potilaat, joilla on ollut krooninen maksasairaus, laskimotukossairaus, aktiivinen alkoholin väärinkäyttö tai muiden laittomien huumeiden kuin marihuanan tai sen johdannaisten käyttö

• Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Sydäninfarkti (MI) tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen suostumusta
  • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen suostumusta
  • Kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes tai huonosti hallittu eteisvärinä) historiassa
  • Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (esim. kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos, huonosti hallittu syvä laskimotukos jne.)
  • Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve
  • Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta
  • Lähtötason vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 45 %. ECHO/MUGAa ei vaadita seulonnassa, ellei sinulla ole merkittävää sydänhistoriaa.
  • QTc-ajan pidentyminen > 500 ms

• Hallitsematon tai merkittävä keuhkosairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Obstruktiivinen tai rajoittava keuhkosairaus, joka vaatii kodin happea
  • Sairaalahoito kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) pahenemisen vuoksi viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, minkä vakavuudesta tahansa
  • Aiempi asteen II tai sitä korkeampi keuhkotulehdus, syystä riippumatta
  • Potilaat, joilla on diagnosoitu obstruktiivinen uniapnea (OSA) ja jotka noudattavat määrättyä hoitoa (yöllinen O2, CPAP tai BiPAP), saavat osallistua tutkimukseen.

• Hallitsematon tai merkittävä tartuntatauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Jatkuva systeemisen bakteeri-, sieni- tai virusinfektion hoito seulonnassa
  • Koehenkilöitä ei suljeta pois antimikrobisen, sieni- tai viruslääkkeen ennaltaehkäisystä, jos muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät
  • Aktiivinen sytomegalovirus (CMV) tai Epstein-Barr-virus (EBV) -infektio (eli henkilöt, joilla tiedetään olevan havaittavissa oleva viruskuorma)
  • Hepatiitti B-, hepatiitti C-, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen tyyppi 1 infektio
  • Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] tai hepatiitti C -vasta-aine [HCV Ab], suljetaan pois, ellei hepatiitti C -hoidon dokumentoitua hoitoa ja paranemista Koeilla, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb), on oltava negatiivinen hepatiitti B -virus ( HBV) deoksiribonukleiinihappo (DNA) -määritys, jotta se olisi kelvollinen, on saatava ennaltaehkäisyyn entekaviirilla (tai vastaavalla) duvelisibihoidon kanssa ja HBV:n uudelleenaktivoitumista on seurattava säännöllisesti laitosten ohjeiden mukaan. Jos et voi saada ennaltaehkäisyä, tapauksesta keskustellaan tutkijoiden kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.
  • Tuberkuloosihoitoa 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on ollut enkefaliittia, aivokalvontulehdusta tai hallitsemattomia kohtauksia vuoden aikana ennen tietoista suostumusta
• Jatkuva krooninen hoito immunosuppressantteilla (esim. siklosporiini) tai systeemiset steroidit > 10 mg prednisonia tai vastaavaa kerran päivässä. Paikalliset ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja.
• Koehenkilöt, joilla on muita hallitsemattomia lääketieteellisiä tiloja tai muita sairauksia, laboratoriolöydöksiä tai muita tekijöitä, jotka tutkijan näkemyksen mukaan lisäävät riskiä koehenkilölle, joka liittyy hänen tutkimukseen osallistumiseensa.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimushoitoja, suljetaan pois
• Potilaat, joilla on ollut aiempaan immuunihoitoon liittyvää hengenvaarallista toksisuutta (esim. anti-CTLA-4, anti-PD1 tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteisiin), paitsi ne, jotka ovat hyvin hallinnassa ja jotka eivät todennäköisesti ole ongelma tavallisilla vastatoimilla (esim. hormonikorvaushoidolla hoidetut endokriiniset sairaudet).
• Potilaat, joilla on ollut asteen II tai sitä korkeampi immuunivälitteinen koliitti. Potilaat, joiden toksisuus johtui selvästi anti-CTLA-4-hoidosta (siedettiin anti-PD1 anti-CTLA4-hoidon jälkeen), voidaan silti sallia tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on ollut asteen II tai sitä suurempi pneumoniitti tai transaminiitti.
• Aiemmat hoidot PI3K-estäjillä
• Potilaalla on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella tai hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, jonka osalta on asianmukaista jatkuvaa seurantaa.
• Koehenkilö oli saanut sädehoitoa, leikkausta tai kemoterapiaa 4 viikon kuluessa ennen suostumuksen antamista ja/tai hän ei ole toipunut aiemmasta hoidosta johtuvista haittatapahtumista. Koehenkilöt tulee toipua riittävästi kaikista toksisuudesta, komplikaatioista tai akuuteista sairauksista ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Enintään kolme potilasta, jotka ovat saaneet talimogeenilaherparepvekia (T-vec) aikaisempana hoitona, voivat ilmoittautua tutkimuksen faasin II osaan. Tutkimukseen liittyvät biopsiat on kuitenkin tehtävä sairauspaikasta, johon ei ole injektoitu T-vec-injektiota, tai T-vec-injektiokohdan viereen.
• Potilaat, jotka eivät pysty tai eivät halua ottaa Pneumocystis jiroveciin, ihmisen simplex-viruksen (HSV) tai herpes zosterin (VZV) ennaltaehkäisyä seulonnan aikana
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä duvelisibille ja/tai sen apuaineille: Mikrokiteinen selluloosa ja magnesiumstearaatti
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
• Koehenkilöt, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden hoitoon
• Kohteet, jotka eivät pysty tai halua noudattaa rajoituksia ja kiellettyjä toimintoja ja hoitoja
• Potilaat, jotka eivät pysty tai eivät halua tehdä laskimopunktiota tai sietää laskimopääsyä
• Potilaat, joilla on aiempi leikkaus ja/tai krooninen maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen, kuten mahalaukun ohitusleikkaus, gastrektomia, imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen ripuli
• Sytokromi p450 3A:n (CYP3A) indusoijia voimakkaasti estävien lääkkeiden tai elintarvikkeiden samanaikainen antaminen 2 viikon sisällä ennen tutkimustoimenpiteitä. Duvelisibi voi lisätä altistumista CYP3A4-substraateille; harkitse tällaisten substraattien annoksen pienentämistä ja tarkkaile samanaikaisesti annettujen herkkien CYP3A-substraattien toksisuuden merkkejä.