Duvelisib w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym nieoperacyjnym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria AJCC z 8. edycji dla nieresekcyjnego czerniaka w stadium IIIB, IIIC, IIID lub IV, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej 3 miesiące leczenia przeciwciałem anty-PD1 lub anty-PDL1 i u których nastąpiła progresja w trakcie tego leczenia. Pacjenci, którzy otrzymali skojarzoną terapię anty-PD1 i anty-CTLA4, u których wystąpiła progresja w tym przedziale, również są dopuszczeni. Nie ma ograniczeń dotyczących czasu od ostatniego leczenia anty-PD1 ani liczby terapii po anty-PD1.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 lub Karnofsky ≥ 60%

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500 komórek/µl
  • Płytki krwi ≥100 000 komórek/µl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć prawidłowe stężenie bilirubiny bezpośredniej
  • AST/ALT ≤2,5x GGN u osób z przerzutami do wątroby, musi mieścić się w granicach normy dla osób bez przerzutów do wątroby
  • Kreatynina < 1,5 mg/dl
• W przypadku pacjentów z możliwymi do zastosowania mutacjami BRAF zaleca się leczenie inhibitorami BRAF i MEK przed rozpoczęciem badania, chyba że pacjenci nie tolerują terapii lub nie zdecydują się na terapię celowaną BRAF.
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana nowotworowa, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥10 mm za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarką, jeśli zostało to udokumentowane w badaniu klinicznym. Jeśli u pacjentów występuje pojedyncza zmiana, musi ona nadawać się do biopsji bez zakłócania oceny radiologicznej określonej przez jeden z co-PI.
• Terapia duvelizibem i niwolumabem może być szkodliwa dla rozwijającego się płodu. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (βhCG) w moczu lub w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. WCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (farmakologicznej antykoncepcji, metod barierowych lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki.
• WCBP zdefiniowana jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej lub która nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy dla kobiet w wieku >55 lat
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do OUN są wykluczeni, chyba że spełnione są następujące kryteria:

  • Pacjenci mieli kontrolowane przerzuty do mózgu, definiowane jako przerzuty bez progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu radioterapią stereotaktyczną i/lub leczeniu chirurgicznym w momencie randomizacji
  • Pacjenci muszą być odstawieni od sterydów bez objawów choroby OUN przez co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem
  • Pacjenci z oznakami lub objawami przerzutów do mózgu nie kwalifikują się, chyba że przerzuty do mózgu zostaną wykluczone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
• Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błony śluzowej są wykluczeni
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry, takimi jak bielactwo nabyte, łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie przewiduje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Osoby z przewlekłą chorobą wątroby w wywiadzie, chorobą zarostową żył, aktywnie nadużywające alkoholu lub zażywające nielegalne narkotyki inne niż marihuana lub jej pochodne

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes lub słabo kontrolowane migotanie przedsionków)
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana zakrzepica żył głębokich itp.)
  • Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia
  • Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii
  • Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45%. Badanie ECHO/MUGA nie jest wymagane podczas badania przesiewowego, chyba że historia miała znaczący wywiad kardiologiczny.
  • wydłużenie odstępu QTc > 500 ms

• Niekontrolowana lub istotna choroba płuc, w tym między innymi:

  • Obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc wymagająca domowego tlenu
  • Hospitalizacja z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Historia lub współistniejący stan śródmiąższowej choroby płuc o dowolnym nasileniu
  • Wcześniejsza historia zapalenia płuc stopnia II lub wyższego, niezależnie od przyczyny
  • Pacjenci z rozpoznaniem obturacyjnego bezdechu sennego (OSA), którzy przestrzegają przepisanej terapii (nocne O2, CPAP lub BiPAP) mogą wziąć udział w badaniu

• Niekontrolowana lub istotna choroba zakaźna, w tym między innymi:

  • Trwające leczenie ogólnoustrojowych infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych podczas badań przesiewowych
  • Pacjenci nie są wykluczani z profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej, jeśli spełnione są inne kryteria włączenia/wyłączenia
  • Zakażenie aktywnym wirusem cytomegalii (CMV) lub wirusem Epsteina-Barra (EBV) (tj. pacjenci ze znaną historią wykrywalnego miana wirusa)
  • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C, ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub ludzkim wirusem T-limfotropowym typu 1
  • Osoby z dodatnim wynikiem badania na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV Ab] zostaną wykluczone, chyba że udokumentowane zostanie leczenie i ustąpienie leczenia zapalenia wątroby typu C Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) muszą mieć ujemny wynik badania Test kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV, aby się zakwalifikować, musi otrzymać profilaktycznie entekawir (lub jego odpowiednik) jednocześnie z leczeniem duvelizibem i musi być okresowo monitorowany pod kątem reaktywacji HBV zgodnie z wytycznymi instytucji. Jeśli nie można otrzymać profilaktyki, przypadek zostanie omówiony z badaczami w celu określenia uprawnień.
  • Historia leczenia gruźlicy w ciągu 2 lat przed włączeniem
• Pacjenci z zapaleniem mózgu, zapaleniem opon mózgowych lub niekontrolowanymi drgawkami w wywiadzie w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody
• Trwające przewlekłe leczenie lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyna) lub steroidy ogólnoustrojowe > 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika raz na dobę. Dozwolone są sterydy miejscowe i wziewne.
• Osoby z innymi niekontrolowanymi schorzeniami lub innymi chorobami, wynikami badań laboratoryjnych lub innymi czynnikami, które w ocenie badacza zwiększyłyby ryzyko dla uczestnika związane z jego udziałem w badaniu.
• Pacjenci otrzymujący inne eksperymentalne terapie zostaną wykluczeni
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały zagrażające życiu toksyczności związane z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. anty-CTLA-4, anty-PD1 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek ukierunkowany specyficznie na kostymulację komórek T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego), z wyjątkiem tych, które są dobrze kontrolowane i mało prawdopodobne, aby stanowiły problem ze standardowymi środkami zaradczymi (np. zaburzenia endokrynologiczne leczone hormonalną substytucją).
• Osoby z zapaleniem jelita grubego o podłożu immunologicznym w wywiadzie stopnia II lub wyższego. Pacjenci, u których toksyczność była wyraźnie związana z leczeniem anty-CTLA-4 (anty-PD1 tolerowane po otrzymaniu anty-CTLA4) mogą nadal zostać dopuszczeni do badania.
• Pacjenci z zapaleniem płuc lub transaminitis stopnia II lub wyższego w wywiadzie.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami PI3K
• Podmiot ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię z zamiarem wyleczenia lub leczonego in situ raka szyjki macicy, w przypadku którego istnieje odpowiedni stały nadzór
• Pacjent przeszedł radioterapię, operację lub chemioterapię w ciągu 4 tygodni przed czasem wyrażenia zgody i/lub nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią. Pacjenci powinni być odpowiednio wyleczeni ze wszystkich toksyczności, powikłań lub ostrych chorób przed rozpoczęciem terapii eksperymentalnej.
• Maksymalnie trzech pacjentów, którzy otrzymywali talimogen laherparepwek (T-vec) jako wcześniejszą terapię, będzie mogło zostać włączonych do fazy II części badania. Jednak biopsje związane z badaniem należy wykonać w miejscu objętym chorobą, w które nie wstrzyknięto T-vec lub w sąsiedztwie miejsca wstrzyknięcia T-vec.
• Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą przyjąć profilaktyki Pneumocystis jirovecii, ludzkiego wirusa pospolitego (HSV) lub półpaśca (VZV) w czasie badania przesiewowego
• Osoby ze znaną nadwrażliwością na duwelisib i (lub) substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna i stearynian magnezu
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
• Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej
• Osoby, które nie są w stanie lub nie chcą przestrzegać ograniczeń i zabronionych działań i zabiegów
• Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą poddać się nakłuciu żyły lub tolerują dostęp żylny
• Osoby z wcześniejszą operacją i/lub przewlekłą dysfunkcją żołądkowo-jelitową, która może wpływać na wchłanianie leku, taką jak bypass żołądka, resekcja żołądka, zespół złego wchłaniania, nieswoiste zapalenie jelit, przewlekła biegunka
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami induktorów cytochromu p450 3A (CYP3A) w ciągu 2 tygodni przed interwencją w badaniu. Duvelizib może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4; rozważyć zmniejszenie dawek takich substratów i obserwować objawy toksyczności jednocześnie podawanych wrażliwych substratów CYP3A.