Duvelisib v kombinaci s nivolumabem u pacientů s pokročilým neresekovatelným melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria AJCC 8. vydání pro neresekabilní melanom stadia IIIB, stadia IIIC, stadia IIID nebo stadia IV, kteří podstoupili alespoň 3 měsíce předchozí léčby protilátkou anti-PD1 nebo anti-PDL1 a u kterých tato léčba progredovala. Pacienti, kteří podstoupili kombinovanou terapii anti-PD1 a anti-CTLA4, kteří vykazují progresi v tomto intervalu, jsou také povoleni. Neexistují žádná omezení týkající se doby od poslední anti-PD1 léčby nebo počtu terapií po anti-PD1.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 nebo Karnofsky ≥ 60 %

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1500 buněk/µl
  • Krevní destičky ≥100 000 buněk/µl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). Pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít normální přímý bilirubin
  • AST/ALT ≤ 2,5x ULN u subjektů s metastázami v játrech, musí být v normálních mezích pro pacienty bez jaterních metastáz
  • Kreatinin < 1,5 mg/dl
• U pacientů s použitelnými mutacemi BRAF se před zahájením studie doporučuje léčba inhibitory BRAF a MEK, pokud pacienti netolerují léčbu nebo se nerozhodnou nepokračovat v cílené léčbě BRAF.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna nádorová léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥10 mm pomocí CT skenu, MRI nebo posuvným měřítkem, pokud je dokumentováno při klinickém vyšetření. Pokud mají pacienti jednu lézi, léze musí být přístupná biopsii, aniž by interferovala s radiografickým hodnocením, jak je stanoveno jedním z ko-PI.
• Léčba duvelisibem a nivolumabem může být škodlivá pro vyvíjející se plod. Ženy ve fertilním věku (WCBP) musí mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (βhCG) v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením léčby. WCBP a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (farmakologická antikoncepce, bariérové ​​metody nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní medikace. Pokud žena otěhotní v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 12 týdnů po poslední dávce.
• WCBP je definována jako sexuálně zralá žena, která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců u žen starších 55 let
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Pacienti se známými nebo suspektními metastázami do CNS jsou vyloučeni, pokud nejsou splněna následující kritéria:

  • Subjekty mají kontrolované mozkové metastázy, definované jako metastázy bez radiografické progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě stereotaktickým zářením a/nebo chirurgické léčbě v době randomizace
  • Subjekty musí být bez steroidů bez příznaků onemocnění CNS alespoň 2 týdny před léčbou
  • Subjekty se známkami nebo příznaky metastázy v mozku nejsou způsobilé, pokud není metastáza v mozku vyloučena počítačovou tomografií nebo magnetickou rezonancí.
• Pacienti s uveálním nebo slizničním melanomem jsou vyloučeni
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami, jako je vitiligo, alopecie) nevyžadující systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat
• Subjekty s anamnézou chronického onemocnění jater, venookluzivního onemocnění, aktivního zneužívání alkoholu nebo užívání nelegálních drog jiných než marihuana nebo její deriváty

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní)
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná hluboká žilní trombóza atd.)
  • Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním
  • Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii
  • Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %. ECHO/MUGA není při screeningu vyžadována, pokud není v anamnéze významná srdeční anamnéza.
  • Prodloužení QTc > 500 msec

• Nekontrolované nebo významné plicní onemocnění včetně, ale bez omezení na následující:

  • Obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění vyžadující domácí kyslík
  • Hospitalizace s exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) během posledních 6 měsíců
  • Anamnéza nebo souběžný stav intersticiálního plicního onemocnění jakékoli závažnosti
  • Předchozí anamnéza pneumonitidy stupně II nebo vyššího, bez ohledu na příčinu
  • Pacienti s diagnózou obstrukční spánkové apnoe (OSA), kteří splňují předepsanou léčbu (noční O2, CPAP nebo BiPAP), mohou do studie

• Nekontrolované nebo závažné infekční onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Průběžná léčba systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce při screeningu
  • Subjekty nejsou vyloučeny z antimikrobiální, antifungální nebo antivirové profylaxe, pokud jsou splněna další kritéria pro zařazení/vyloučení
  • Infekce aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo virem Epstein-Barrové (EBV) (tj. subjekty se známou anamnézou detekovatelné virové zátěže)
  • Infekce hepatitidou B, hepatitidou C, virem lidské imunodeficience (HIV) nebo lidským T-lymfotropním virem typu 1
  • Jedinci s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B [HBsAg] nebo protilátkou proti hepatitidě C [HCV Ab] budou vyloučeni, pokud nebude zdokumentována léčba a vyřešení léčby hepatitidy C Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) musí mít negativní virus hepatitidy B ( Aby byl test HBV) deoxyribonukleové kyseliny (DNA) použitelný, musí být profylaxi entekavirem (nebo ekvivalentem) souběžně s léčbou duvelisibem a musí být pravidelně monitorován na reaktivaci HBV podle institucionálních směrnic. Pokud nebude možné přijmout profylaxi, bude případ projednán s vyšetřovateli, aby se určila způsobilost.
  • Anamnéza léčby tuberkulózy do 2 let před zařazením
• Pacienti s anamnézou encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem
• Pokračující chronická léčba imunosupresivy (např. cyklosporin) nebo systémové steroidy > 10 mg prednisonu nebo ekvivalent jednou denně. Topické a inhalační steroidy jsou povoleny.
• Subjekty s jinými nekontrolovanými zdravotními stavy nebo jinými nemocemi, laboratorními nálezy nebo jinými faktory, které by podle úsudku zkoušejícího zvýšily riziko pro subjekt spojené s jeho nebo její účastí ve studii.
• Pacienti, kteří dostávají jiné hodnocené terapie, budou vyloučeni
• Pacienti, kteří měli v anamnéze život ohrožující toxicitu související s předchozí imunitní terapií (např. anti-CTLA-4, anti-PD1 nebo jakákoliv jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body), kromě těch, které jsou dobře kontrolovány a je nepravděpodobné, že by to byl problém se standardními protiopatřeními (např. endokrinní poruchy zvládnuté hormonální substitucí).
• Subjekty s anamnézou imunitně zprostředkované kolitidy stupně II nebo vyšší. Pacienti, jejichž toxicita byla jasně přisuzována léčbě anti-CTLA-4 (tolerovaná anti-PD1 po podání anti-CTLA4), mohou být stále povoleni ve studii.
• Subjekty s anamnézou pneumonitidy nebo transaminitidy stupně II nebo vyšší.
• Předchozí léčba inhibitory PI3K
• Subjekt má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel terapií s léčebným záměrem, nebo byl léčen in situ karcinom děložního čípku, pro který existuje odpovídající průběžný dohled
• Subjekt byl léčen ozařováním, chirurgickým zákrokem nebo chemoterapií během 4 týdnů před časem souhlasu a/nebo se nezotavil z nežádoucích příhod způsobených předchozí terapií. Subjekty by se měly před zahájením zkoumané terapie adekvátně zotavit ze všech toxicit, komplikací nebo akutních onemocnění.
• Do fáze II části studie se budou moci zapsat maximálně tři pacienti, kteří dostali talimogen laherparepvec (T-vec) jako předchozí terapii. Biopsie související se studií však musí být provedeny v místě onemocnění, které nebylo injikováno T-vec nebo v blízkosti místa injekce T-vec.
• Jedinci, kteří nejsou schopni nebo ochotni užívat profylaxi proti Pneumocystis jirovecii, viru lidského simplexu (HSV) nebo herpes zoster (VZV) v době screeningu
• Osoby se známou přecitlivělostí na duvelisib a/nebo jeho pomocné látky: Mikrokrystalická celulóza a magnesium-stearát
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické nemoci
• Subjekty, které nejsou schopny nebo ochotny dodržovat omezení a zakázané činnosti a léčby
• Subjekty, které nejsou schopny nebo ochotny podstoupit venepunkci nebo tolerovat žilní vstup
• Subjekty s předchozí operací a/nebo chronickou gastrointestinální dysfunkcí, která může ovlivnit absorpci léku, jako je žaludeční bypass, gastrektomie, malabsorpce, zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory induktorů cytochromu p450 3A (CYP3A) během 2 týdnů před intervencí ve studii. Duvelisib může zvýšit expozici substrátům CYP3A4; zvážit snížení dávky takových substrátů a sledovat známky toxicity současně podávaných citlivých substrátů CYP3A.