Duvelisib in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem inoperablem Melanom

Einschlusskriterien:

• AJCC-Kriterien der 8. Ausgabe für inoperables Melanom im Stadium IIIB, Stadium IIIC, Stadium IIID oder Stadium IV, die mindestens 3 Monate zuvor mit einem Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörper behandelt wurden und die unter dieser Behandlung Fortschritte gemacht haben. Patienten, die eine kombinierte Anti-PD1- und Anti-CTLA4-Therapie erhalten haben und in diesem Intervall eine Progression zeigen, sind ebenfalls zugelassen. Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich der Zeit seit der letzten Anti-PD1-Behandlung oder der Anzahl der Therapien nach Anti-PD1.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 oder Karnofsky ≥ 60 %

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500 Zellen/µl
  • Blutplättchen ≥100.000 Zellen/µl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen normales direktes Bilirubin haben
  • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen, muss bei Patienten ohne Lebermetastasen innerhalb der normalen Grenzen liegen
  • Kreatinin < 1,5 mg/dl
• Für Patienten mit umsetzbaren BRAF-Mutationen wird eine Behandlung mit BRAF- und MEK-Inhibitoren vor Beginn der Studie empfohlen, es sei denn, die Patienten vertragen die Therapie nicht oder entscheiden sich gegen eine zielgerichtete BRAF-Therapie.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Tumorläsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, MRT oder durch Messschieber, wenn dies bei der klinischen Untersuchung dokumentiert ist. Wenn Patienten eine einzelne Läsion haben, muss die Läsion einer Biopsie zugänglich sein, ohne die radiologische Beurteilung zu beeinträchtigen, wie sie von einem der Co-PIs bestimmt wird.
• Eine Duvelisib- und Nivolumab-Therapie kann für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest auf β-humanes Choriongonadotropin (βhCG) haben. WCBP und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Empfängnisverhütung (pharmakologische Empfängnisverhütung, Barrieremethoden oder Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 12 Wochen nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• WCBP ist definiert als eine geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate bei Frauen über 55 Jahren nicht auf natürliche Weise postmenopausal war
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Patienten mit bekannten oder vermuteten ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, es sei denn, die folgenden Kriterien sind erfüllt:

  • Die Probanden haben kontrollierte Hirnmetastasen, definiert als Metastasen ohne radiologische Progression für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit stereotaktischer Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung zum Zeitpunkt der Randomisierung
  • Die Probanden müssen vor der Behandlung mindestens 2 Wochen lang keine Steroide ohne Symptome einer ZNS-Erkrankung erhalten
  • Patienten mit Anzeichen oder Symptomen von Hirnmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, eine Hirnmetastasierung wird durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie ausgeschlossen
• Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom sind ausgeschlossen
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen wie Vitiligo, Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden
• Personen mit chronischer Lebererkrankung, Venenverschlusskrankheit, aktivem Alkoholmissbrauch oder illegalem Drogenkonsum außer Marihuana oder seinen Derivaten

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung
  • Klinisch signifikante Arrhythmien in der Vorgeschichte (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern)
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte tiefe Venenthrombose usw.)
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
  • Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie
  • Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %. ECHO/MUGA beim Screening nicht erforderlich, es sei denn, es liegt eine signifikante kardiale Vorgeschichte vor.
  • QTc-Verlängerung > 500 ms

• Unkontrollierte oder signifikante Lungenerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung, die Sauerstoff zu Hause erfordert
  • Krankenhausaufenthalt mit Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) innerhalb der letzten 6 Monate
  • Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere
  • Vorgeschichte einer Pneumonitis Grad II oder höher, unabhängig von der Ursache
  • Patienten mit der Diagnose einer obstruktiven Schlafapnoe (OSA), die mit der vorgeschriebenen Therapie (nächtlicher O2, CPAP oder BiPAP) konform sind, dürfen an der Studie teilnehmen

• Unkontrollierte oder signifikante Infektionskrankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Laufende Behandlung wegen systemischer Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion beim Screening
  • Patienten werden nicht für eine antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Prophylaxe ausgeschlossen, wenn andere Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
  • Aktive Cytomegalovirus (CMV)- oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion (d. h. Personen mit bekannter Vorgeschichte einer nachweisbaren Viruslast)
  • Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C, humanem Immunschwächevirus (HIV) oder humanem T-lymphotropem Virus Typ 1
  • Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder einem Hepatitis-C-Antikörper [HCV-Ab] werden ausgeschlossen, es sei denn, eine dokumentierte Behandlung und Beendigung der Hepatitis-C-Behandlung. HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Assay, um geeignet zu sein, müssen gleichzeitig mit der Duvelisib-Behandlung eine Prophylaxe mit Entecavir (oder Äquivalent) erhalten und müssen gemäß den institutionellen Richtlinien regelmäßig auf HBV-Reaktivierung überwacht werden. Wenn keine Prophylaxe möglich ist, wird der Fall mit den Ermittlern besprochen, um die Eignung zu bestimmen.
  • Geschichte der Tuberkulosebehandlung innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung
• Patienten mit Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Krampfanfällen in der Vorgeschichte im Jahr vor der Einverständniserklärung
• Laufende chronische Behandlung mit Immunsuppressiva (z. Ciclosporin) oder systemische Steroide > 10 mg Prednison oder Äquivalent einmal täglich. Topische und inhalative Steroide sind erlaubt.
• Probanden mit anderen unkontrollierten medizinischen Zuständen oder anderen Krankheiten, Laborbefunden oder anderen Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko für den Probanden im Zusammenhang mit seiner Teilnahme an der Studie erhöhen würden.
• Patienten, die andere Prüftherapien erhalten, werden ausgeschlossen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von lebensbedrohlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. Anti-CTLA-4, Anti-PD1 oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen), mit Ausnahme derjenigen, die gut kontrolliert werden, dürften bei Standard-Gegenmaßnahmen (z. endokrine Störungen, die durch Hormonersatz behandelt werden).
• Probanden mit einer Vorgeschichte von immunvermittelter Kolitis Grad II oder höher. Patienten, deren Toxizität eindeutig auf eine Anti-CTLA-4-Behandlung zurückzuführen war (verträgliches Anti-PD1 nach Erhalt von Anti-CTLA4), können weiterhin zur Studie zugelassen werden.
• Patienten mit Pneumonitis oder Transaminitis Grad II oder höher in der Vorgeschichte.
• Vorbehandlungen mit PI3K-Inhibitoren
• Das Subjekt hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die mit kurativer Absicht therapiert wurden, oder in situ behandelte Gebärmutterhalskrebse, für die eine angemessene laufende Überwachung besteht
• Das Subjekt hatte innerhalb von 4 Wochen vor dem Zeitpunkt der Einwilligung eine Therapie mit Bestrahlung, Operation oder Chemotherapie und/oder hat sich aufgrund einer vorherigen Therapie nicht von Nebenwirkungen erholt. Die Probanden sollten vor Beginn der Prüftherapie angemessen von allen Toxizitäten, Komplikationen oder akuten Erkrankungen erholt sein.
• Maximal drei Patienten, die Talimogen Laherparepvec (T-vec) als Vortherapie erhalten haben, dürfen in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen werden. Allerdings müssen studienbezogene Biopsien an einer Krankheitsstelle durchgeführt werden, die nicht mit T-vec injiziert wurde, oder angrenzend an eine T-vec-Injektionsstelle.
• Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings keine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii, Human-simplex-Virus (HSV) oder Herpes zoster (VZV) durchführen können oder wollen
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Duvelisib und/oder seine Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsweise festgehalten werden
• Personen, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, Beschränkungen und verbotene Aktivitäten und Behandlungen einzuhalten
• Patienten, die nicht in der Lage oder bereit sind, sich einer Venenpunktion zu unterziehen oder einen venösen Zugang zu tolerieren
• Patienten mit vorangegangener Operation und/oder chronischer gastrointestinaler Dysfunktion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen können, wie z. B. Magenbypass, Gastrektomie, Malabsorption, entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren von Induktoren von Cytochrom p450 3A (CYP3A) sind, innerhalb von 2 Wochen vor Studienintervention. Duvelisib kann die Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten erhöhen; erwägen Sie eine Dosisreduktion solcher Substrate und achten Sie auf Anzeichen von Toxizität von gleichzeitig verabreichten empfindlichen CYP3A-Substraten.