Duvelisib i kombination med nivolumab hos patienter med avanceret uoperabelt melanom

Inklusionskriterier:

• AJCC 8. udgave kriterier for ikke-operabelt stadium IIIB, stadium IIIC, stadium IIID eller stadium IV melanom, som har modtaget mindst 3 måneders forudgående behandling med et anti-PD1 eller anti-PDL1 antistof, og som er gået videre med denne behandling. Patienter, der har modtaget en kombinationsbehandling med anti-PD1 og anti-CTLA4, og som udviser progression ved dette interval, er også tilladt. Der er ingen begrænsninger med hensyn til tid siden sidste anti-PD1-behandling eller antallet af behandlinger efter anti-PD1.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 eller Karnofsky ≥ 60 %

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥1500 celler/µL
  • Blodplader ≥100.000 celler/µL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Patienter med Gilberts syndrom skal have normalt direkte bilirubin
  • ASAT/ALT ≤2,5x ULN hos personer med levermetastaser, skal være inden for normale grænser for dem uden levermetastase
  • Kreatinin < 1,5 mg/dL
• For patienter med brugbare BRAF-mutationer anbefales behandling med BRAF- og MEK-hæmmere før påbegyndelse af forsøg, medmindre patienterne er intolerante over for terapi eller vælger ikke at forfølge BRAF-målrettet terapi.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én tumorlæsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥10 mm med CT-scanning, MR eller med skydelære, hvis det er dokumenteret ved klinisk undersøgelse. Hvis patienter har en enkelt læsion, skal læsionen være modtagelig for biopsi uden at forstyrre radiografisk vurdering som bestemt af en af ​​co-PI'erne.
• Duvelisib- og nivolumabbehandling kan være skadelig for et foster under udvikling. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) skal have en negativ urin- eller serum-β humant choriongonadotropin (βhCG) graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart. WCBP og mænd skal være enige om at bruge højeffektiv prævention (farmakologisk prævention, barrieremetoder eller afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen indtil 5 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin. Skulle en kvinde blive gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge højeffektiv prævention før undersøgelsen, så længe studiedeltagelsen varer og 12 uger efter den sidste dosis.
• WCBP defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder for kvinder >55 år
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier

• Patienter med kendte eller mistænkte CNS-metastaser med er udelukket, medmindre følgende kriterier er opfyldt:

  • Forsøgspersoner har kontrolleret hjernemetastaser, defineret som metastaser uden radiografisk progression i mindst 4 uger efter behandling med stereotaktisk stråling og/eller kirurgisk behandling på tidspunktet for randomisering
  • Forsøgspersoner skal holde sig fra steroider uden symptomer på CNS-sygdom i mindst 2 uger før behandling
  • Personer med tegn eller symptomer på hjernemetastase er ikke kvalificerede, medmindre hjernemetastaser er udelukket ved computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse
• Patienter med uveal eller mucosal melanom er udelukket
• Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser såsom vitiligo, alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Forsøgspersoner med en historie med kronisk leversygdom, veno-okklusiv sygdom, aktivt alkoholmisbrug eller ulovlig brug af andre stoffer end marihuana eller derivater deraf

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de 6 måneder forud for samtykke
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren)
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret dyb venetrombose osv.)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
  • Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi
  • Baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45%. ECHO/MUGA er ikke påkrævet ved screening, medmindre der er tale om en betydelig hjerteanamnese.
  • QTc forlængelse > 500 msek

• Ukontrolleret eller signifikant lungesygdom, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Obstruktiv eller restriktiv lungesygdom, der kræver ilt i hjemmet
  • Hospitalsindlæggelse med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eksacerbation inden for de sidste 6 måneder
  • Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad
  • Tidligere anamnese med pneumonitis af grad II eller højere, uanset årsag
  • Patienter med diagnosen obstruktiv søvnapnø (OSA), som er i overensstemmelse med den foreskrevne behandling (natlig O2, CPAP eller BiPAP), er tilladt i undersøgelsen

• Ukontrolleret eller signifikant infektionssygdom, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Løbende behandling for systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion ved screening
  • Forsøgspersoner er ikke udelukket for antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse, hvis andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
  • Aktiv cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs. personer med kendt historie med påviselig viral belastning)
  • Infektion med hepatitis B, hepatitis C, human immundefektvirus (HIV) eller human T-lymfotropisk virus type 1
  • Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis C antistof [HCV Ab] vil blive udelukket, medmindre dokumenteret behandling og opløsning af hepatitis C behandling Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B kerne antistof (HBcAb) skal have negativ hepatitis B virus ( HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) assay for at være kvalificeret, skal modtage profylakse med entecavir (eller tilsvarende) samtidig med duvelisib-behandling og skal periodisk monitoreres for HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer. Hvis den ikke er i stand til at modtage profylakse, vil sagen blive drøftet med efterforskere for at bestemme berettigelse.
  • Anamnese med tuberkulosebehandling inden for 2 år før indskrivning
• Patienter med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke
• Løbende kronisk behandling med immunsuppressiva (f. cyclosporin) eller systemiske steroider > 10 mg prednison eller tilsvarende én gang dagligt. Aktuelle og inhalerede steroider er tilladt.
• Forsøgspersoner med andre ukontrollerede medicinske tilstande eller andre sygdomme, laboratoriefund eller andre faktorer, der efter investigatorens vurdering ville øge risikoen for forsøgspersonen forbundet med hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen.
• Patienter, der modtager andre forsøgsbehandlinger, vil blive udelukket
• Patienter, der havde en historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4, anti-PD1 eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways) undtagen dem, der er velkontrollerede, hvilket næppe vil være et problem med standard modforanstaltninger (f.eks. endokrine lidelser styret af hormonsubstitution).
• Forsøgspersoner med en historie med grad II eller højere immunmedieret colitis. Patienter, hvis toksicitet klart kan tilskrives anti-CTLA-4-behandling (tolereret anti-PD1 efter at have modtaget anti-CTLA4) kan stadig få lov til at prøve.
• Forsøgspersoner med en historie med grad II eller større pneumonitis eller transaminitis.
• Tidligere behandlinger med PI3K-hæmmere
• Forsøgspersonen har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået behandling med helbredende hensigter eller behandlet in situ livmoderhalskræft, for hvilken der er passende løbende overvågning
• Forsøgspersonen fik behandling med stråling, kirurgi eller kemoterapi inden for 4 uger før samtykke og/eller er ikke kommet sig efter bivirkninger på grund af tidligere behandling. Forsøgspersoner skal være tilstrækkeligt restituerede fra alle toksiciteter, komplikationer eller akutte sygdomme, før forsøgsbehandling påbegyndes.
• Maksimalt tre patienter, der har modtaget talimogene laherparepvec (T-vec) som tidligere behandling, vil få lov til at deltage i fase II-delen af ​​studiet. Studierelaterede biopsier skal dog udføres på et sygdomssted, der ikke er injiceret med T-vec eller ved siden af ​​et T-vec-injektionssted.
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til eller ønsker at tage profylakse for Pneumocystis jirovecii, human simplex virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) på tidspunktet for screening
• Personer med kendt overfølsomhed over for duvelisib og/eller dets hjælpestoffer: Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
• Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk sygdom
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til eller uvillige til at overholde restriktioner og forbudte aktiviteter og behandlinger
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til eller uvillige til at gennemgå venepunktur eller tolerere venøs adgang
• Personer med tidligere kirurgi og/eller kronisk gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen, såsom gastrisk bypass, gastrectomi, malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke hæmmere af inducere af cytochrom p450 3A (CYP3A) inden for 2 uger før undersøgelsesintervention. Duvelisib kan øge eksponeringen for CYP3A4-substrater; overveje dosisreduktion af sådanne substrater og overvåg for tegn på toksicitet af samtidig administrerede følsomme CYP3A-substrater.