진행성 절제 불가능한 흑색종 환자에서 니볼루맙과 듀벨리십 병용

포함 기준:

• 항-PD1 또는 항-PDL1 항체로 최소 3개월 이전에 치료를 받았고 이 치료로 진행된 절제 불가능한 IIIB기, IIIC기, IIID기 또는 IV기 흑색종에 대한 AJCC 8판 기준. 이 간격에서 진행을 보이는 항 PD1 및 항 CTLA4 조합 요법을 받은 환자도 허용됩니다. 마지막 항 PD1 치료 이후 시간 또는 항 PD1 이후 치료 횟수에 대한 제한은 없습니다.
• 연령 ≥ 18세
• ECOG 수행도 ≤ 2 또는 Karnofsky ≥ 60%

• 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
  • 절대 호중구 수 ≥1500 cells/µL
  • 혈소판 ≥100,000개 세포/µL
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN). 길버트 증후군 환자는 정상 직접 빌리루빈 수치를 가져야 합니다.
  • 간 전이가 있는 피험자의 AST/ALT ≤2.5x ULN, 간 전이가 없는 피험자의 정상 범위 내에 있어야 함
  • 크레아티닌 < 1.5mg/dL
• 실행 가능한 BRAF 돌연변이가 있는 환자의 경우, 환자가 치료에 내성이 없거나 BRAF 표적 치료를 선택하지 않는 한 임상시험을 시작하기 전에 BRAF 및 MEK 억제제로 치료하는 것이 좋습니다.
• 환자는 CT 스캔, MRI 또는 임상 시험에서 기록된 경우 캘리퍼스로. 환자에게 단일 병변이 있는 경우, 병변은 co-PI 중 하나에 의해 결정된 방사선학적 평가를 방해하지 않고 생검이 가능해야 합니다.
• Duvelisib 및 nivolumab 요법은 발달 중인 태아에게 해로울 수 있습니다. 가임기 여성(WCBP)은 치료 시작 전 7일 이내에 소변 또는 혈청 β 인간 융모막 성선 자극 호르몬(βhCG) 임신 검사에서 음성이어야 합니다. WCBP와 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 연구 약물의 마지막 투여 후 5개월까지 매우 효과적인 피임법(약리학적 피임법, 차단 방법 또는 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신한 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 및 마지막 투여 후 12주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• WCBP는 외과적 불임 수술을 받지 않았거나 >55세 여성의 경우 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아닌 성적으로 성숙한 여성으로 정의됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준

• CNS 전이가 알려지거나 의심되는 환자는 다음 기준이 충족되지 않는 한 제외됩니다.

  • 무작위 배정 시 정위 방사선 치료 및/또는 외과적 치료 후 최소 4주 동안 방사선학적 진행 없이 전이로 정의되는 조절된 뇌 전이가 있는 대상자
  • 피험자는 치료 전 최소 2주 동안 CNS 질환의 증상 없이 스테로이드를 중단해야 합니다.
  • 컴퓨터 단층 촬영 또는 자기 공명 영상으로 뇌 전이가 배제되지 않는 한 뇌 전이의 징후 또는 증상이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 포도막 또는 점막 흑색종이 있는 환자는 제외됩니다.
• 활동성, 알려져 있거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자. 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 백반증, 탈모증과 같은 피부 질환 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태를 가진 피험자는 등록이 허용됩니다.
• 만성 간 질환, 정맥 폐색 질환, 활성 알코올 남용 또는 마리화나 또는 그 파생물 이외의 불법 약물 사용 병력이 있는 피험자

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않거나 유의미한 심혈관 질환:

  • 동의 전 6개월 이내의 심근경색(MI) 또는 뇌졸중/일과성 허혈 발작(TIA)
  • 동의 전 3개월 이내 통제되지 않은 협심증
  • 임상적으로 의미 있는 부정맥(예: 심실 빈맥, 심실 세동, torsades de pointes 또는 잘 조절되지 않는 심방 세동)의 모든 병력
  • 임상적으로 중요한 다른 심혈관 질환의 병력(즉, 심근병증, New York Heart Association [NYHA] 기능 분류 III-IV의 울혈성 심부전, 심낭염, 심각한 심낭 삼출, 심각한 관상 동맥 스텐트 폐색, 잘 조절되지 않는 심부 정맥 혈전증 등)
  • 일일 보충 산소에 대한 심혈관 질환 관련 요구 사항
  • 병인에 관계없이 심근염 병력이 있는 피험자
  • 기준선 좌심실 박출률(LVEF) <45%. ECHO/MUGA는 중대한 심장 병력이 없는 한 스크리닝 시 필요하지 않습니다.
  • QTc 연장 > 500msec

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않거나 유의미한 폐 질환:

  • 가정용 산소를 필요로 하는 폐쇄성 또는 제한성 폐 질환
  • 지난 6개월 이내에 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 악화로 입원
  • 모든 중증도의 간질성 폐 질환의 병력 또는 동시 상태
  • 원인에 관계없이 등급 II 이상의 폐렴 병력이 있는 경우
  • 처방된 요법(야간 O2, CPAP 또는 BiPAP)을 준수하는 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 진단을 받은 환자는 연구에 허용됩니다.

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않거나 중대한 전염병:

  • 스크리닝 시 전신 세균, 진균 또는 바이러스 감염에 대한 지속적인 치료
  • 다른 포함/제외 기준이 충족되는 경우 피험자는 항균, 항진균 또는 항바이러스 예방을 위해 제외되지 않습니다.
  • 활동성 사이토메갈로바이러스(CMV) 또는 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염(즉, 검출 가능한 바이러스 양의 알려진 이력이 있는 피험자)
  • B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 인간 T-림프친화성 바이러스 1형 감염
  • 양성 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 또는 C형 간염 항체[HCV Ab]를 가진 피험자는 문서화된 치료 및 C형 간염 치료의 해결이 없는 한 제외됩니다. 양성 B형 간염 핵심 항체(HBcAb)를 가진 피험자는 B형 간염 바이러스( HBV) 데옥시리보핵산(DNA) 분석이 적격하려면 듀벨리십 치료와 함께 엔테카비르(또는 동등물)로 예방 치료를 받아야 하며 기관 지침에 따라 HBV 재활성화에 대해 주기적으로 모니터링해야 합니다. 예방 조치를 받을 수 없는 경우 자격 여부를 결정하기 위해 조사관과 사례를 논의합니다.
  • 등록 전 2년 이내 결핵 치료 이력
• 사전 동의 이전 연도에 뇌염, 수막염 또는 조절되지 않는 발작의 병력이 있는 환자
• 면역억제제(예: 사이클로스포린) 또는 전신 스테로이드 > 10mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 1일 1회. 국소 및 흡입 스테로이드는 허용됩니다.
• 기타 제어되지 않는 의학적 상태 또는 기타 질병, 실험실 소견 또는 연구자의 판단에 따라 연구 참여와 관련하여 대상체에 대한 위험을 증가시킬 수 있는 기타 요인이 있는 대상체.
• 다른 연구 요법을 받고 있는 환자는 제외됩니다.
• 이전 면역 요법과 관련된 생명을 위협하는 독성의 병력이 있는 환자(예: 항-CTLA-4, 항-PD1 또는 T 세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물) 표준 대응책(예: 호르몬 대체에 의해 관리되는 내분비 장애).
• 등급 II 이상의 면역 매개성 대장염 병력이 있는 피험자. 독성이 항-CTLA-4 치료(항-CTLA4 투여 후 항-PD1 내약성)에 기인한 것이 분명한 환자는 여전히 시험에 허용될 수 있습니다.
• 등급 II 이상의 폐렴 또는 아미노관통염의 병력이 있는 피험자.
• PI3K 억제제를 사용한 선행 치료
• 피험자는 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 피부의 기저 세포 암종 또는 완치 목적으로 치료를 받았거나 적절한 지속적인 감시가 있는 제자리 자궁 경부암 치료를 받은 피부의 편평 세포 암종을 포함합니다.
• 대상자는 동의 시점 전 4주 이내에 방사선, 수술 또는 화학 요법으로 치료를 받았고/있거나 이전 치료로 인해 부작용에서 회복되지 않았습니다. 피험자는 조사 요법을 시작하기 전에 모든 독성, 합병증 또는 급성 질환으로부터 적절하게 회복되어야 합니다.
• 이전 요법으로 talimogene laherparepvec(T-vec)을 받은 최대 3명의 환자가 연구의 2상 부분에 등록할 수 있습니다. 그러나 연구 관련 생검은 T-vec을 주사하지 않았거나 T-vec 주사 부위에 인접한 질병 부위에서 수행해야 합니다.
• 스크리닝 시 폐포자충, 인간 단순 바이러스(HSV) 또는 대상 포진(VZV)에 대한 예방 조치를 취할 수 없거나 할 의사가 없는 피험자
• 듀벨리십 및/또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 피험자: 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘스테아레이트
• 비자발적으로 감금된 수감자 또는 피험자
• 정신적 또는 신체적 질병의 치료를 위해 강제 구금된 피험자
• 제한 및 금지된 활동 및 치료를 준수할 수 없거나 준수할 의사가 없는 피험자
• 정맥 천자 또는 정맥 접근을 견딜 수 없거나 원하지 않는 피험자
• 위우회술, 위절제술, 흡수장애, 염증성 장 질환, 만성 설사와 같이 약물 흡수에 영향을 줄 수 있는 이전 수술 및/또는 만성 위장 기능 장애가 있는 피험자
• 연구 개입 전 2주 이내에 시토크롬 p450 3A(CYP3A) 유도제의 강력한 억제제인 ​​약물 또는 식품의 동시 투여. 듀벨리십은 CYP3A4 기질에 대한 노출을 증가시킬 수 있습니다. 그러한 기질의 용량 감소를 고려하고 병용 투여된 민감한 CYP3A 기질의 독성 징후를 모니터링합니다.