Duvelisib 联合 Nivolumab 治疗晚期不可切除黑色素瘤患者

纳入标准：

• AJCC 第 8 版关于不可切除的 IIIB 期、IIIC 期、IIID 期或 IV 期黑色素瘤的标准，这些人之前接受过至少 3 个月的抗 PD1 或抗 PDL1 抗体治疗，并且在此治疗中取得进展。 接受过抗 PD1 和抗 CTLA4 联合治疗且在此间隔期间表现出进展的患者也被允许。 自上次抗 PD1 治疗以来的时间或抗 PD1 治疗后的治疗次数没有限制。
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态 ≤ 2 或 Karnofsky ≥ 60%

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白≥9.0 g/dL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1500 个细胞/µL
  • 血小板≥100,000 个细胞/µL
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 吉尔伯特综合征患者的直接胆红素必须正常
  • AST/ALT ≤2.5x ULN 在有肝转移的受试者中，对于没有肝转移的受试者必须在正常范围内
  • 肌酐 < 1.5 毫克/分升
• 对于具有可操作的 BRAF 突变的患者，建议在开始试验前使用 BRAF 和 MEK 抑制剂进行治疗，除非患者不能耐受治疗或选择不进行 BRAF 靶向治疗。
• 患者必须有可测量的疾病，定义为至少一个肿瘤病灶可以通过 CT 扫描、MRI 或至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）≥10mm 准确测量如果在临床检查中有记录，则用卡尺测量。 如果患者有单个病灶，则该病灶必须能够进行活检，而不会干扰由其中一位共同 PI 确定的影像学评估。
• Duvelisib 和 nivolumab 治疗可能对发育中的胎儿有害。 育龄妇女 (WCBP) 必须在开始治疗前 7 天内进行尿液或血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (βhCG) 妊娠试验阴性。 WCBP 和男性必须同意在研究开始前和研究参与期间使用高效避孕（药物避孕、屏障方法或禁欲），直至最后一次研究药物给药后 5 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和最后一次给药后 12 周内使用高效避孕措施。
• WCBP 定义为未进行手术绝育或未自然绝经至少连续 12 个月且年龄 >55 岁的性成熟女性
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准

• 排除已知或疑似 CNS 转移的患者，除非满足以下标准：

  • 受试者已控制脑转移，定义为在随机化时接受立体定向放射治疗和/或手术治疗后至少 4 周内无影像学进展的转移
  • 受试者必须在治疗前至少 2 周内停用类固醇且无中枢神经系统疾病症状
  • 有脑转移迹象或症状的受试者不符合资格，除非通过计算机断层扫描或磁共振成像排除脑转移
• 患有葡萄膜或粘膜黑色素瘤的患者被排除在外
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（例如白斑、脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加
• 有慢性肝病、静脉闭塞病、主动酗酒或使用大麻或其衍生物以外的非法药物史的受试者

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括但不限于以下：

  • 同意前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI) 或中风/短暂性脑缺血发作 (TIA)
  • 同意前 3 个月内未控制的心绞痛
  • 任何有临床意义的心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速或控制不佳的心房颤动）
  • 其他具有临床意义的心血管疾病史（即心肌病、纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞、控制不佳的深静脉血栓形成等）
  • 心血管疾病相关的每日补充氧气需求
  • 无论病因如何，有心肌炎病史的受试者
  • 基线左心室射血分数 (LVEF) <45%。 筛选时不需要 ECHO/MUGA，除非有重要的心脏病史。
  • QTc 延长 > 500 毫秒

• 不受控制或严重的肺部疾病，包括但不限于以下：

  • 需要家庭氧气的阻塞性或限制性肺病
  • 在过去 6 个月内因慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 加重而住院
  • 任何严重程度的间质性肺病的病史或并发情况
  • 既往有 II 级或更高级别肺炎的病史，无论原因如何
  • 诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 且符合规定治疗（夜间 O2、CPAP 或 BiPAP）的患者可以参加研究

• 不受控制或重大的传染病，包括但不限于以下：

  • 筛选时全身性细菌、真菌或病毒感染的持续治疗
  • 如果满足其他纳入/排除标准，则受试者不会被排除在抗微生物、抗真菌或抗病毒预防之外
  • 活动性巨细胞病毒 (CMV) 或 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染（即具有已知可检测病毒载量史的受试者）
  • 感染乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或人类嗜 T 淋巴细胞病毒 1 型
  • 乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 或丙型肝炎抗体 [HCV Ab] 阳性的受试者将被排除，除非记录在案的治疗和丙型肝炎治疗的解决 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性的受试者必须具有阴性乙型肝炎病毒 ( HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测符合条件，必须在 duvelisib 治疗的同时接受恩替卡韦（或等效药物）预防，并且必须根据机构指南定期监测 HBV 再激活。 如果无法接受预防，则将与调查人员讨论病例以确定是否合格。
  • 入组前 2 年内结核病治疗史
• 知情同意前一年有脑炎、脑膜炎或癫痫发作史的患者
• 持续使用免疫抑制剂进行慢性治疗（例如 环孢菌素）或全身性类固醇 > 10mg 泼尼松或等效药物，每日一次。 允许局部和吸入类固醇。
• 受试者患有其他不受控制的医疗状况或其他疾病、实验室检查结果或其他因素，根据研究者的判断，这些因素会增加受试者参与研究的相关风险。
• 正在接受其他研究性治疗的患者将被排除在外
• 有与既往免疫治疗相关的危及生命毒性病史的患者（例如 抗 CTLA-4、抗 PD1 或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物），除了那些控制良好且不太可能成为标准对策（例如 通过激素替代治疗的内分泌失调）。
• 具有 II 级或更严重免疫介导性结肠炎病史的受试者。 其毒性明显归因于抗 CTLA-4 治疗（接受抗 CTLA4 后耐受抗 PD1）的患者可能仍被允许参加试验。
• 具有 II 级或更严重的肺炎或转氨酶病史的受试者。
• 先前使用 PI3K 抑制剂治疗
• 受试者患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括已经过治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或经过适当持续监测的原位宫颈癌治疗
• 受试者在同意之前的 4 周内接受过放疗、手术或化疗治疗和/或尚未从先前治疗引起的不良事件中恢复。 在开始研究性治疗之前，受试者应从所有毒性、并发症或急性疾病中充分康复。
• 最多三名接受过 talimogene laherparepvec (T-vec) 作为先前治疗的患者将被允许参加研究的 II 期部分。 然而，与研究相关的活检必须在未注射 T-vec 或邻近 T-vec 注射部位的疾病部位进行。
• 筛选时不能或不愿接受卡氏肺囊虫、人类单纯病毒 (HSV) 或带状疱疹 (VZV) 预防措施的受试者
• 已知对 duvelisib 和/或其赋形剂过敏的受试者：微晶纤维素和硬脂酸镁
• 非自愿监禁的囚犯或受试者
• 因治疗精神或身体疾病而被强制拘留的对象
• 不能或不愿遵守限制和禁止的活动和治疗的受试者
• 不能或不愿接受静脉穿刺或耐受静脉通路的受试者
• 有可能影响药物吸收的既往手术和/或慢性胃肠功能障碍的受试者，例如胃旁路术、胃切除术、吸收不良、炎症性肠病、慢性腹泻
• 在研究干预前 2 周内同时服用可强烈抑制细胞色素 p450 3A (CYP3A) 诱导剂的药物或食物。 Duvelisib 可以增加对 CYP3A4 底物的暴露；考虑减少此类底物的剂量并监测共同给药的敏感 CYP3A 底物的毒性迹象。