Duvelisib i kombination med Nivolumab hos patienter med avancerat ooperbart melanom

Inklusionskriterier:

• AJCC 8:e utgåvans kriterier för inopererbart stadium IIIB, stadium IIIC, stadium IIID eller stadium IV melanom som har fått minst 3 månaders tidigare behandling med en anti-PD1- eller anti-PDL1-antikropp och som har gått vidare med denna behandling. Patienter som har fått en kombination av anti-PD1- och anti-CTLA4-behandling som uppvisar progression vid detta intervall är också tillåtna. Det finns inga begränsningar avseende tid sedan senaste anti-PD1-behandling, eller antal behandlingar efter anti-PD1.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 eller Karnofsky ≥ 60 %

• Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal ≥1500 celler/µL
  • Blodplättar ≥100 000 celler/µL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Patienter med Gilberts syndrom måste ha normalt direkt bilirubin
  • ASAT/ALT ≤2,5x ULN hos patienter med levermetastaser, måste ligga inom normala gränser för de utan levermetastaser
  • Kreatinin < 1,5 mg/dL
• För patienter med verkningsbara BRAF-mutationer rekommenderas behandling med BRAF- och MEK-hämmare innan prövningen påbörjas, såvida inte patienter är intoleranta mot terapi eller väljer att inte fortsätta med BRAF-riktad terapi.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en tumörskada som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥10 mm med CT-skanning, MRI eller med bromsok om det dokumenteras vid klinisk undersökning. Om patienter har en enda lesion måste lesionen vara mottaglig för biopsi utan att störa den röntgenundersökning som fastställts av en av co-PI:erna.
• Behandling med Duvelisib och nivolumab kan vara skadlig för ett foster under utveckling. Kvinnor i fertil ålder (WCBP) måste ha ett negativt urin- eller serum-β humant koriongonadotropin (βhCG) graviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. WCBP och män måste komma överens om att använda högeffektiva preventivmedel (farmakologisk preventivmedel, barriärmetoder eller abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet upp till 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda högeffektiva preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 12 veckor efter den sista dosen.
• WCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd för kvinnor >55 år
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Patienter med kända eller misstänkta CNS-metastaser med exkluderas, om inte följande kriterier är uppfyllda:

  • Försökspersoner har kontrollerad hjärnmetastas, definierad som metastaser utan radiografisk progression i minst 4 veckor efter behandling med stereotaktisk strålning och/eller kirurgisk behandling vid tidpunkten för randomisering
  • Försökspersoner måste vara av med steroider utan symtom på CNS-sjukdom i minst 2 veckor före behandling
  • Försökspersoner med tecken eller symtom på hjärnmetastaser är inte berättigade om inte hjärnmetastaser utesluts genom datortomografi eller magnetisk resonanstomografi
• Patienter med uvealt eller mukosalt melanom utesluts
• Försökspersoner med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar som vitiligo, alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• Försökspersoner med en historia av kronisk leversjukdom, veno-ocklusiv sjukdom, aktivt alkoholmissbruk eller olaglig droganvändning annat än marijuana eller dess derivat

• Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till följande:

  • Myokardinfarkt (MI) eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
  • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes eller dåligt kontrollerat förmaksflimmer)
  • Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (d.v.s. kardiomyopati, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionsklassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell utgjutning, signifikant koronar stentocklusion, dåligt kontrollerad djup ventrombos, etc)
  • Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre
  • Patienter med myokardit i anamnesen, oavsett etiologi
  • Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <45%. ECHO/MUGA krävs inte vid screening såvida inte anamnes på betydande hjärthistoria.
  • QTc-förlängning > 500 msek

• Okontrollerad eller signifikant lungsjukdom inklusive men inte begränsat till följande:

  • Obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom som kräver syre i hemmet
  • Sjukhusinläggning med exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) under de senaste 6 månaderna
  • Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad
  • Tidigare historia av pneumonit av grad II eller högre, oavsett orsak
  • Patienter med diagnosen obstruktiv sömnapné (OSA) som följer föreskriven terapi (nattlig O2, CPAP eller BiPAP) får delta i studien

• Okontrollerad eller betydande infektionssjukdom inklusive men inte begränsat till följande:

  • Pågående behandling för systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion vid screening
  • Försökspersoner är inte uteslutna för antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax om andra inklusions-/uteslutningskriterier är uppfyllda
  • Aktivt cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs personer med känd historia av detekterbar virusmängd)
  • Infektion med hepatit B, hepatit C, humant immunbristvirus (HIV) eller humant T-lymfotropiskt virus typ 1
  • Patienter med ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg] eller hepatit C-antikropp [HCV Ab] kommer att uteslutas, såvida inte dokumenterad behandling och upplösning av hepatit C-behandlingen Försökspersoner med en positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) måste ha negativt hepatit B-virus ( HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA)-analys för att vara kvalificerad, måste erhålla profylax med entecavir (eller motsvarande) samtidigt med duvelisib-behandling och måste regelbundet övervakas med avseende på HBV-reaktivering enligt institutionella riktlinjer. Om det inte går att få profylax, kommer ärendet att diskuteras med utredarna för att fastställa behörighet.
  • Historik av tuberkulosbehandling inom 2 år före inskrivningen
• Patienter med en historia av hjärninflammation, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke
• Pågående kronisk behandling med immunsuppressiva medel (t. ciklosporin) eller systemiska steroider > 10 mg prednison eller motsvarande en gång dagligen. Aktuella och inhalerade steroider är tillåtna.
• Försökspersoner med andra okontrollerade medicinska tillstånd eller andra sjukdomar, laboratoriefynd eller andra faktorer som, enligt utredarens bedömning, skulle öka risken för försökspersonen i samband med hans eller hennes deltagande i studien.
• Patienter som får andra undersökningsterapier kommer att exkluderas
• Patienter som hade en historia av livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi (t. anti-CTLA-4, anti-PD1 eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollvägar) förutom de som är väl kontrollerade och sannolikt inte är ett problem med standardmotåtgärder (t.ex. endokrina störningar som hanteras av hormonersättning).
• Försökspersoner med en historia av grad II eller högre immunmedierad kolit. Patienter vars toxicitet tydligt kunde tillskrivas anti-CTLA-4-behandling (tolererade anti-PD1 efter att ha fått anti-CTLA4) kan fortfarande tillåtas på försök.
• Försökspersoner med en historia av grad II eller högre pneumonit eller transaminit.
• Tidigare behandlingar med PI3K-hämmare
• Patienten har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått behandling med kurativ avsikt eller behandlad in situ livmoderhalscancer för vilken det finns lämplig pågående övervakning
• Personen fick behandling med strålning, kirurgi eller kemoterapi inom 4 veckor före tidpunkten för samtycke och/eller har inte återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare behandling. Försökspersonerna bör vara tillfredsställande återställda från alla toxiciteter, komplikationer eller akuta sjukdomar innan försöksbehandling påbörjas.
• Högst tre patienter som har fått talimogen laherparepvec (T-vec) som tidigare behandling kommer att tillåtas att delta i fas II-delen av studien. Studierelaterade biopsier måste dock utföras på ett sjukdomsställe som inte injicerades med T-vec eller i anslutning till ett T-vec-injektionsställe.
• Försökspersoner som inte kan eller vill ta profylax för Pneumocystis jirovecii, humant simplexvirus (HSV) eller herpes zoster (VZV) vid tidpunkten för screening
• Personer med känd överkänslighet mot duvelisib och/eller dess hjälpämnen: Mikrokristallin cellulosa och magnesiumstearat
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
• Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk sjukdom
• Försökspersoner som inte kan eller vill följa restriktioner och förbjudna aktiviteter och behandlingar
• Försökspersoner som inte kan eller vill genomgå venpunktion eller tolerera venös åtkomst
• Patienter med tidigare operation och/eller kronisk gastrointestinal dysfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen, såsom gastric bypass, gastrectomy, malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré
• Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är starka hämmare av inducerare av cytokrom p450 3A (CYP3A) inom 2 veckor före studieintervention. Duvelisib kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat; överväg dosreduktion av sådana substrat och övervaka för tecken på toxicitet hos samtidigt administrerade känsliga CYP3A-substrat.