Duvelisib i kombinasjon med nivolumab hos pasienter med avansert ikke-opererbart melanom

Inklusjonskriterier:

• AJCC 8. utgave kriterier for ikke-opererbart stadium IIIB, stadium IIIC, stadium IIID eller stadium IV melanom som har mottatt minst 3 måneders tidligere behandling med et anti-PD1- eller anti-PDL1-antistoff og som har kommet videre med denne behandlingen. Pasienter som har mottatt en kombinasjon av anti-PD1- og anti-CTLA4-behandling som viser progresjon ved dette intervallet er også tillatt. Det er ingen begrensninger med hensyn til tid siden siste anti-PD1-behandling, eller antall behandlinger etter anti-PD1.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 eller Karnofsky ≥ 60 %

• Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500 celler/µL
  • Blodplater ≥100 000 celler/µL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Pasienter med Gilberts syndrom må ha normalt direkte bilirubin
  • ASAT/ALT ≤2,5x ULN hos personer med levermetastaser, må være innenfor normale grenser for de uten levermetastase
  • Kreatinin < 1,5 mg/dL
• For pasienter med handlingsbare BRAF-mutasjoner anbefales behandling med BRAF- og MEK-hemmere før oppstart av utprøving, med mindre pasienter er intolerante overfor terapi eller velger å ikke følge målrettet BRAF-terapi.
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én tumorlesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥10 mm med CT-skanning, MR eller med skyvelære hvis dokumentert på klinisk undersøkelse. Hvis pasienter har en enkelt lesjon, må lesjonen være mottakelig for biopsi uten å forstyrre radiografisk vurdering som bestemt av en av co-PI-ene.
• Duvelisib- og nivolumabbehandling kan være skadelig for et foster i utvikling. Kvinner i fertil alder (WCBP) må ha en negativ urin- eller serum β humant koriongonadotropin (βhCG) graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart. WCBP og menn må være enige om å bruke svært effektiv prevensjon (farmakologisk prevensjon, barrieremetoder eller avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen til 5 måneder etter siste dose med studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen og 12 uker etter siste dose.
• WCBP definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder for kvinner >55 år
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier

• Pasienter med kjente eller mistenkte CNS-metastaser med er ekskludert, med mindre følgende kriterier er oppfylt:

  • Pasienter har kontrollert hjernemetastaser, definert som metastaser uten radiografisk progresjon i minst 4 uker etter behandling med stereotaktisk stråling og/eller kirurgisk behandling ved randomiseringstidspunktet
  • Pasienter må være av med steroider uten symptomer på CNS-sykdom i minst 2 uker før behandling
  • Personer med tegn eller symptomer på hjernemetastase er ikke kvalifisert med mindre hjernemetastaser er utelukket av datatomografi eller magnetisk resonansavbildning
• Pasienter med uveal eller mucosal melanom er ekskludert
• Personer med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer som vitiligo, alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg
• Personer med historie med kronisk leversykdom, veno-okklusiv sykdom, aktivt alkoholmisbruk eller ulovlig bruk av andre stoffer enn marihuana eller derivater derav

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

  • Hjerteinfarkt (MI) eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes eller dårlig kontrollert atrieflimmer)
  • Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dårlig kontrollert dyp venøs trombose, etc)
  • Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen
  • Personer med historie med myokarditt, uavhengig av etiologi
  • Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 %. ECHO/MUGA er ikke nødvendig ved screening med mindre en historie med betydelig hjerteanamnese.
  • QTc-forlengelse > 500 msek

• Ukontrollert eller betydelig lungesykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

  • Obstruktiv eller restriktiv lungesykdom som krever oksygen hjemme
  • Sykehusinnleggelse med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eksacerbasjon i løpet av de siste 6 månedene
  • Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av enhver alvorlighetsgrad
  • Tidligere historie med pneumonitt av grad II eller høyere, uavhengig av årsak
  • Pasienter med diagnosen obstruktiv søvnapné (OSA) som er i samsvar med foreskrevet terapi (nattlig O2, CPAP eller BiPAP) får delta i studien

• Ukontrollert eller betydelig smittsom sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

  • Pågående behandling for systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon ved screening
  • Personer er ikke ekskludert for antimikrobiell, soppdrepende eller antiviral profylakse hvis andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt
  • Aktiv cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon (dvs. personer med kjent historie med påvisbar viral belastning)
  • Infeksjon med hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV) eller humant T-lymfotropt virus type 1
  • Personer med positivt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] eller hepatitt C-antistoff [HCV Ab] vil bli ekskludert, med mindre dokumentert behandling og oppløsning av hepatitt C-behandling Forsøkspersoner med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) må ha negativt hepatitt B-virus ( HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA)-analyse for å være kvalifisert, må motta profylakse med entecavir (eller tilsvarende) samtidig med duvelisib-behandling, og må periodisk overvåkes for HBV-reaktivering i henhold til institusjonelle retningslinjer. Hvis du ikke er i stand til å motta profylakse, vil saken bli diskutert med etterforskere for å avgjøre kvalifisering.
  • Anamnese med tuberkulosebehandling innen 2 år før påmelding
• Pasienter med en historie med hjernebetennelse, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke
• Pågående kronisk behandling med immunsuppressiva (f. ciklosporin) eller systemiske steroider > 10 mg prednison eller tilsvarende én gang daglig. Aktuelle og inhalerte steroider er tillatt.
• Forsøkspersoner med andre ukontrollerte medisinske tilstander eller andre sykdommer, laboratoriefunn eller andre faktorer som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen for forsøkspersonen knyttet til hans eller hennes deltakelse i studien.
• Pasienter som får andre undersøkelsesbehandlinger vil bli ekskludert
• Pasienter som hadde en historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4, anti-PD1 eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier) bortsett fra de som er godt kontrollert, noe som neppe vil være et problem med standard mottiltak (f.eks. endokrine lidelser som håndteres av hormonerstatning).
• Personer med en historie med grad II eller høyere immunmediert kolitt. Pasienter hvis toksisitet klart kan tilskrives anti-CTLA-4-behandling (tolerert anti-PD1 etter å ha mottatt anti-CTLA4) kan fortsatt tillates på prøve.
• Personer med en historie med grad II eller høyere pneumonitt eller transaminitt.
• Tidligere behandlinger med PI3K-hemmere
• Personen har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått behandling med kurativ hensikt, eller behandlet in situ livmorhalskreft som det er passende løpende overvåking for
• Pasienten hadde terapi med stråling, kirurgi eller kjemoterapi innen 4 uker før samtykke og/eller har ikke kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere behandling. Pasienter bør være tilstrekkelig restituert fra alle toksisiteter, komplikasjoner eller akutte sykdommer før oppstart av undersøkelsesbehandling.
• Maksimalt tre pasienter som har mottatt talimogene laherparepvec (T-vec) som tidligere behandling vil få lov til å delta i fase II-delen av studien. Studierelaterte biopsier må imidlertid utføres på et sykdomssted som ikke ble injisert med T-vec eller ved siden av et T-vec-injeksjonssted.
• Personer som ikke er i stand til eller ønsker å ta profylakse for Pneumocystis jirovecii, human simplex virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) på tidspunktet for screening
• Personer med kjent overfølsomhet overfor duvelisib og/eller dets hjelpestoffer: Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat
• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet
• Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk sykdom
• Personer som ikke er i stand til eller ikke vil overholde restriksjoner og forbudte aktiviteter og behandlinger
• Personer som ikke er i stand til eller ønsker å gjennomgå venepunktur eller tolerere venøs tilgang
• Personer med tidligere kirurgi og/eller kronisk gastrointestinal dysfunksjon som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen, slik som gastrisk bypass, gastrectomi, malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diaré
• Samtidig administrering av medisiner eller matvarer som er sterke hemmere av induktorer av cytokrom p450 3A (CYP3A) innen 2 uker før studieintervensjon. Duvelisib kan øke eksponeringen for CYP3A4-substrater; vurdere dosereduksjon av slike substrater og overvåk for tegn på toksisitet av samtidig administrerte sensitive CYP3A-substrater.