磁気共鳴による心室頻拍アブレーションと心筋瘢痕の特徴付け (VOYAGE)

最新技術と予備データ

構造的心疾患 (SHD) の患者は、生命を脅かすイベントを促進する可能性のある VA のリスクが高く、適切な治療が極めて重要な役割を果たします。 抗不整脈薬の使用は、関連する死亡率や一般的な副作用を減らす効果がないため、制限されています。 植込み型除細動器 (ICD) は、SHD 患者の特定のグループの生存率を改善できますが、ICD ショックを必要とする再発性心室頻拍 (VT) は、生活の質を低下させ、おそらく患者の生存率を低下させます。 さらに、ICD インプラントは、ICD レシピエントの生存率を低下させる可能性がある、急性および慢性の合併症の顕著なリスクの影響を受けます。 カテーテルアブレーションは、特に心筋梗塞後の心室頻拍 (心筋梗塞後 VT) の管理に有効な技術であり、最近の VANISH 試験では、アブレーションにより、心筋梗塞患者と比較して、死亡、VT ストーム、または適切な ICD ショックの複合主要転帰が減少したことが示されました。アミオダロンの増加。

血管アクセスを介して心室にカテーテルを導入することで、通常は傷跡内にある VT 回路をマッピングし、VAs 基質の原因となる組織のアブレーションを実行できます。 カテーテルによって記録された信号と X 線透視画像は、90 年代からターゲットの位置を特定するために使用されてきましたが、過去 10 年間で、3 次元電気解剖学的マッピング (3D-EAM) などの技術革新の出現により、ターゲットを特定する能力が強化されました。アブレーションターゲット。 3 次元電気解剖学的マッピングにより、透視ナビゲーションを必要とせずに、心臓の任意の部分の 3D 再構成を生成できます。 解剖学的データと心電図 (ECG) データの統合は、VA アブレーションに最適な場所を選択するのに非常に役立ち、マッピング システムの使用は、手続き、透視​​、および高周波時間の短縮に貢献しました。 ただし、基板アブレーションの戦略に従うことにした場合、3D-EAM の有効性は最適ではない可能性があります。 基質アブレーションは、洞調律または心室ペーシング中に識別される異常電位図 (EGM) のアブレーションによって特徴付けられます。 最近のメタアナリシスでは、安定した VT の標準的なアブレーションと比較して、基質ベースのアプローチを使用した場合、長期追跡中の心室性不整脈の再発と全死因死亡の複合リスクが低かった。 しかし、不整脈基質の均質化が不完全な場合、有効性は大幅に低下しました。

心臓磁気共鳴 (CMR) などの心臓画像から得られるデータからの解剖学的 VT 基質のリアルタイム統合および EAM を使用したマルチ検出器コンピューター断層撮影法 (CT) は、VA 無線周波数アブレーションの有効性を改善するようであり、画像からの瘢痕統合の使用は独立した予測因子でした。最近の論文では、心筋梗塞後の VT におけるカテーテルアブレーション後の VT のない生存率を示しています。 しかし、EAM システムに CMR と CT 画像を統合しても、今まで、時間がかかり、しばしば不正確で、不完全な基板修正しか許されない EAM を回避することはできませんでした。 この考察に基づいて、瘢痕の位置だけでなく、その定量化と特徴付けも考慮した画像統合により、アブレーション手順の効率が向上し、急性および慢性の転帰が改善される可能性があると考えました。 この目的のために、CMR は極めて重要な役割を果たし、アブレーション手順中に得られた電気解剖学的マップと高い相関を持つ色分けされたピクセル信号強度 (PSI) マップを介して瘢痕組織を特徴付けることができます。 特に、EAM で見つかった VT 地峡は、PSI マップに示されている異種組織チャネル (HTC) の存在と相関していました。 以前の経験では、これらの PSI マップをナビゲーション システムにインポートして基板のアブレーションを支援できることが示されましたが、これは高空間分解能の後期ガドリニウム増強 (LGE)-CMR 画像から取得した場合に限られます。 最近の 1 つの出版物は、CMR 支援による瘢痕デチャネリングが、アブレーション送達の必要性の低下、基質アブレーション後の非誘導率の上昇、フォローアップにおける VT 再発の減少と関連していることを示しました。 簡単に言えば、この経験では、ターゲットアブレーションサイトは伝導チャネル (CC) の入り口 (つまり、 VT 地峡の入り口) は基板 EAM で識別されましたが、ナビゲーション システムに統合された PSI マップを使用して、瘢痕の特定の領域に焦点を当てました。 著者は、23% の偽陰性 (HTC の入り口の外側にある CC の証拠) と 16% の偽陽性 (HTC は PSI マップでのみ識別されます) を発見しました。 PSI マップでのみ識別され、EAM の CC と一致しない HTC は、アブレーションの対象ではありませんでした。 ごく最近、同じグループが、HCT (それらすべて) のみを対象とした CMR ガイド付きアブレーションを使用して、転帰 (特に効率性、しかしおそらく有効性と安全性に拡張) の改善の可能性に関する結果を発表しました。 ただし、CMR 補助アブレーションとガイド付きアブレーションの両方の経験は、レトロスペクティブな設計と単一センターの大容量実験室で行われており、このため、臨床電気生理学の現実の世界でこの技術の潜在的なアプリケーションはわかりません。

EAM (今日の標準的なアプローチ) のみでガイドされた VT アブレーションと比較して、CMR でガイドまたは支援された VT アブレーションの実現可能性、有効性、安全性、および効率を評価しようとしました。

プロジェクトの一般的な目標

このプロジェクトは、正確な患者の選択、ラジオミクスによる解剖学的基質の定義、人工知能によるラジオミクスデータの定性分析に基づいて、瘢痕関連の VT アブレーションのためのトスカーナセンター間のネットワークを開発することを目的としています。特定のパーソナライズされたアブレーション手順を調整するために、電気生理学的実験室で使用されます。 この調整されたアプローチが臨床アプローチを改善できるかどうかをテストするために、次の実験計画を構築しました。 簡単に言えば、緊急治療室、外来診療所、または他の病院のいずれかからコンソーシアムの各病院に到着した VT 患者は、SHD について評価されます。 SHD の診断が確定した患者は、この研究に登録することができ、CMR に禁忌がないかどうかを判断するためにさらに評価されます。 CMR に禁忌がある場合、または CMR 画像が最適ではない場合、患者は EAM ガイド下の VT アブレーションを受けます。 LGE-CMR から得られたデータは、心室壁の 3D 多層マップを作成するために使用される人工知能スイートである ADAS-VT ソフトウェア (Galgo Medical、バルセロナ、スペイン) で処理されます。

最後に、研究のために 3 つのグループを用意します。

• グループ 1: CMR ガイド付き VT アブレーション (HTC のみに焦点を当てたアブレーション) を受けている患者
• グループ 2: CMR 支援 VT アブレーションを受けている患者 (アブレーションは EAM 上の CC のみに焦点を当てていましたが、マップに CMR 由来のシェルを統合し、瘢痕投影 (EAM 上の HTC を使用) を使用)
• グループ 3 (コントロール): CMR の禁忌 (またはさらなる分析には不適切と見なされる低品質の画像) の患者で、EAM ガイド下の VT アブレーションを受けており、瘢痕に関する CMR データはありません (コアおよびボーダーゾーン)。

研究の目的

CMR 支援アプローチ (グループ 2: 内の「電気」伝導チャネルのアブレーション) と比較した CMR ガイドアブレーション アプローチ (グループ 1: 瘢痕内の異種組織の「解剖学的」チャネルのアブレーション) の実現可能性と可能な利点の評価傷跡) および標準的なアプローチ (グループ 3: CMR の助けを借りずに電気解剖学的システムによって導かれるアブレーション) は、多施設のトスカーナ研究で行われました。

主な目的 (後述)

副次的な目的 (後述)

研究デザイン（後述）

研究の人口

プロジェクトに参加するトスカーナの 7 つの病院で、SHD 患者の VT 患者 103 人が募集されます。

学習環境

心室頻脈アブレーションの実施経験が証明された資格のある研究者/医師の電気生理学チームを擁する三次センターを含む病院の地域ネットワーク。

包含基準（後述）

除外基準（後述）

研究からの撤退

• インフォームドコンセントの撤回
• -選択基準が満たされていない、または除外基準がある場合に登録された患者

急性処置の終点 急性の成功は、処置の最後に持続する単形性 VT が誘発されないこととして定義されます。 部分的な成功は、臨床 VT が正常に切除され、他の単形 VT が誘導性のままであると見なされます。 アブレーション前の誘導性は必要ありません。

デバイスのプログラミング

研究に関与するすべての患者は、グループの割り当てに関係なく、2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS の最適な ICD プログラミングに関する専門家コンセンサス ステートメントに従って ICD がプログラムされ、VT サイクルが知られている患者の治療と検出に関するメーカー固有の推奨事項に従います。 、治療上のニーズに必要な抗徐脈設定と並んで。 特に、低レート検出の VT ゾーンは、臨床 VT よりも 10 ～ 20 ipm 遅く設定して、再発診断における良好な感度を保証し、不必要なショックを減らすために治療をプログラムする必要があります。 26

医学療法

研究に関与する患者は、抗不整脈薬およびSHDおよびVTの標準治療と見なされるその他の医学療法で治療されます。 特に、アミオダロンの使用は登録時に許可されていますが、薬物関連の毒性を回避し、主要な目的について試験結果を混同しないように、禁忌でなければ、1か月のフォローアップで中止することを強くお勧めします.

潜在的なリスク

研究への参加に関連する追加のリスクはないようです。 リスクは手順自体に関連しており、インフォームド コンセント シートで説明されています。

潜在的な利点

処置前の CMR イメージングのおかげで、両方の介入グループ (1 と 2) に割り当てられた患者は、潜在的に短い処置と、より短い透視時間による低い放射線被ばくから利益を得ることができます。 グループ 2 に割り当てられた患者は、関心領域が CMR-LGE データによって決定されるという事実を考えると、全体的に短い EAM 取得フェーズから恩恵を受けます。 EAM が完全に存在しないため、グループ 1 に割り当てられた患者は、処置時間と放射線被ばくをさらに短縮できます。

さらに、CMR ガイド下アブレーション (グループ 1) と CMR アブレーション (グループ 2) に割り当てられた患者は、改善された VT 基質識別の恩恵を受ける可能性があります。 CMR から派生した PSI マップは、EAM から取得した電圧マップに基づく標準的な手法と比較して、CC 入口の位置特定を改善できます。 改善された瘢痕の定義とCC入口の局在化は、基質除去の大幅な改善につながり、最終的にはより良い急性および長期の結果につながると予想しています. グループ 1 の HTC 入口でのアブレーションは、最近の未発表データ (Soto Iglesias et al. JACC EP 2020)。

研究の結論

研究は、最後に登録された患者の12か月の追跡調査で終了し（サンプルサイズを参照）、12か月の追跡調査を受けた各患者は研究から退出します。 患者は、それについての説明なしに、いつでも自分の判断で試験を終了することができます。 治験責任医師は、試験の実施中に何らかの害が生じた場合、登録のいつでも試験を中止する最終的な権限を有します。 試験が完了すると、治験責任医師または代表者はサイトに終了を通知し、試験の終了訪問が行われます。

試験のエンドポイント（後述）

手続き的評価

研究のエンドポイント (上記参照) として評価されたすべての変数が収集されます。

生活の質の評価

健康関連の生活の質の変化におけるさまざまな介入アプローチ間の潜在的な違いを評価するために、36項目の簡易調査（SF-36）がベースライン（アブレーション前）および12か月のフォローアップ訪問時に実施されます。

ファローアップ

臨床フォローアップ（FU）には、アブレーション手順の1、6、および12か月後の外来診療が含まれます。 禁忌がない場合、アミオダロン（使用している場合）は 1 か月の FU 来院時に中止する必要があります。

すべてのフォローアップ訪問で、次のパラメーターと情報が取得されます。

• 身体検査
• 12 リード表面心電図
• 経胸壁心エコー検査 (生後 6 か月および 12 か月)
• デバイスによって VT または VF としてマークされたイベントを分析する ICD インテロゲーション。

VT 再発は、文書化された持続性 VT (30 秒以上) または ICD チェックでの適切な ICD 治療として定義されます。

健康関連の生活の質の変化を評価するために、36項目の簡易調査（SF-36）が12か月のフォローアップ訪問で実施されます。

サンプル サイズ 一次仮説を検証するには、グループ 1-2 (低リスク) の 50%、グループ 3 (高リスク) の 50%、グループ 3 (高リスク) の 50%、低リスク患者では 12 か月での VT 再発の可能性があり、高リスク患者では 44% の可能性があり、HR (高リスク/再発の低リスク) は 2,75 (Cox PH、両側均等) です。

スクリーニングフェーズ

VTの参加センターの1つに紹介または直接評価されたすべての患者は、アブレーションおよび研究参加についてスクリーニングされます。 構造的心疾患の存在は、過去の病歴と、心エコー検査、心臓 CT、または以前の CMR などの患者の評価中に実行された利用可能な画像に基づいて評価されます。

入学手続き - 募集と日程

すべての参加センターは、ヘルスケア ネットワーク内の VT アブレーションの紹介センターです。 参加についてインフォームドコンセントを与え、包含資格基準を満たすすべての患者は、連続して登録されます。 2 年以内にすべての患者を含める予定です。 最後に組み入れられた患者の 12 か月の追跡情報は、最初の組み入れから約 3 年後に入手できるはずです。 登録手続きを増やすために、スクリーニングデータベースの毎月の評価が行われます。

グループ割り当て

併存疾患、デバイス MRI 適合性、および検査を受ける意欲に従って CMR に適していると見なされた患者は、グループ 1 および 2 にランダムに割り当てられます。研究に参加する資格があるが、CMR には適していないか、CMR 画像が不十分な患者は、グループに割り当てられます。 3.

ランダム化

無作為化は、アプリ「Randomizer for Clinical Trial Lite」または同等の Web ベースのプラットフォームを使用して、1:1 の方法で CMR (グループ 1 および 2) を受けている患者で実行されます。 研究の科学コーディネーターまたは代理人は、無作為化の唯一の責任者である必要があり、すべての新規採用時に連絡されます。

失明

患者の失明は必要ありません。

研究手順

ルーチンのベースライン分析、来院、12 誘導心電図、経胸壁心エコー検査、経食道心エコー検査、心臓 CT、CMR (可能であれば)、VT アブレーション。 患者はアブレーション処置のために入院し、滞在中に臨床管理に必要と考えられる臨床検査、画像検査、または臨床検査を受ける場合があります。

データ収集

主治医または代理人は、電子症例報告フォーム (eCRF) でのデータ収集の責任を負います。 主治医または代表者は、eCRF のすべてのデータを確認し、収集したデータを確認したことを証明するために署名します。 元の匿名化された紙のサポート フォームは、各参加センターで安全な場所と方法で保管されます。 匿名化コードは、現地の主任調査官によって安全に保管されます。 オンライン研究データ (eCRF) へのアクセスは、パスワードによって制限されます。 さらに、センター コーディネーターは自分のセンターのデータにしかアクセスできません。 紙のファイルは、調査終了後 5 年間物理的に保管されます。

データ管理

ソース文書は、臨床調査を通じて調査サイトチームによって作成および維持されるものとします。 eCRF で報告されるデータは、これらのソース ドキュメントから派生したものであり、これらのソース ドキュメントと一致するものであり、矛盾がある場合は書面で説明する必要があります。 eCRF は、主任研究者または委任された研究者によって署名され、日付が付けられるものとします。 紙の CRF で報告されたデータの変更または修正は、日付、イニシャル、および必要に応じて説明するものとし、元のエントリを不明瞭にしないものとします。

ドキュメントとデータのトレーサビリティ

治験責任医師は、eCRF および必要なすべての報告書で治験責任医師に報告されたデータの正確性、完全性、読みやすさ、および適時性を確保するものとします。 元のソース ドキュメントのコピーおよび元の電子ソース ドキュメントの印刷物が保持される場合、これらは元のソース ドキュメントの真の複製であるという声明とともに、治験施設チームのメンバーによって署名され、日付が付けられるものとします。

プロトコルの逸脱

プロトコルの逸脱は、プロトコルに準拠していない状況として定義されます。 次の状況はプロトコルからの逸脱と見なされ、適切に文書化する必要があります。

1. グループ 1 または 2 に割り当てられ、CMR の質が良好な患者は、事前定義されたグループでは治療されません。
2. 対照群に割り当てられた患者は、アブレーション戦略の計画に使用される質の高い CMR を受けます。
3. 対照群に割り当てられた患者は、質の高い CMR を受け、最終的に CMR ガイド付きまたは補助アブレーションを受けます。
4. アミオダロンは 1 か月のフォローアップで中止されません。
5. 前述のように、ICD はガイドラインに従ってプログラムされていません。
6. SHDのない患者、または他の除外基準がある患者は、研究に登録されています。

治験責任医師は、治験計画、調印された治験責任医師の同意書、適用される国または地域の法律および規制、および適切な倫理委員会または適用される規制当局が要求する条件を順守する必要があります。 すべての逸脱の報告は、電子症例報告フォーム (e-CRF) アプリケーションを通じて実行されます。 治験責任医師によって決定されたプロトコルの逸脱が繰り返された場合、臨床研究員または臨床担当者は、次のいずれかまたは複数の行動によってコンプライアンスを確保しようとします: 1) 治験責任医師に電話で連絡する、または 2) 治験責任医師に書き込み。

統計

該当するすべての統計的検定は両側検定であり、5% の有意水準を使用して実行されます。 連続変数は、正規分布していない場合、平均 ± 標準偏差、または中央値 (データが歪んでいる場合は範囲​​または四分位範囲) として報告されます。これらの変数は、正規分布の場合はスチューデントの t 検定、分散比 F 検定を使用して示された不等分散で正規分布の場合は Aspin-Welch 検定、または正規分布でない場合は Mann-Whitney U 検定を使用して比較されます。 カテゴリ変数は総数 (パーセンテージ) として表され、カイ 2 乗検定によって比較されます。 主要評価項目に関する限り、データは治療意図の原則に従って分析されます。 心室性不整脈のない生存は、ログランク検定およびカプラン・マイヤー累積イベント率による最初のイベントまでの時間分析を使用して評価されます。 アブレーション結果の予測におけるベースライン特性の影響を調査するために、多変数 Cox 比例ハザード モデルが実行されます。

イベント定義

有害事象：必ずしも治療と因果関係があるとは限らない、臨床試験参加者における不都合な医学的出来事。

有害反応：治験療法に対する望ましくない、または意図しない反応。

重大な有害事象:

• 死に至る結果
• 生命を脅かす
• 入院患者の入院を必要とする、または既存の入院の延長を引き起こす
• 永続的または重大な障害/無能力をもたらし、
• 先天異常/先天性欠損症を引き起こした可能性がある、または
• 恒久的な障害や損傷を防ぐために介入が必要です。

イベント登録と因果関係

治験責任医師が、治験治療との因果関係の合理的な可能性があると判断したすべての有害事象は、有害反応として認定されます。 「合理的な因果関係」という表現は、一般的に、因果関係を示唆する証拠または議論があることを伝えることを意味します。

イベント報告

あらゆる有害事象は eCRF に保存され、ICH 臨床安全データ管理ガイドラインおよび 2016 EMA/CHMP/ICH/135/1995 ガイドラインに従って、治験責任医師、地域の治験審査委員会、および倫理委員会に報告されます。臨床診療 E6(R2)。

資金調達

このプロジェクトは、「Bando Ricerca Salute 2018 - D.D n.975, 16/1/2020」によると、唯一のスポンサーである Regione Toscana から政府資金を受け取ります。

スポンサーの役割（トスカーナ地方）

地域法 20/2009 によると、研究プロジェクトはすでにスポンサーによる初期評価と承認を受けており、予備段階、登録中、および研究完了後にさらに精査されます。 技術的な財務報告書は、登録の途中および研究の完了時にスポンサーに提出されます。

スポンサーは、患者の選択および治験の管理においていかなる役割も果たしません。

保険

試験保険は、臨床試験のスポンサー/主催者を保護し、試験参加者が負傷した場合に補償を支払う法的責任をカバーします。 保険料の補償は、スポンサーから受け取った資金の予算に含まれています。

データのレビュー

臨床調査は、調査員によって提出された e-CRF を確認することによって監視されます。 次のアクティビティが発生します。

• すべての e-CRF は、主任研究者または代表者によって受領され次第、完全性と正確性についてレビューされます。
• 研究者 (共同研究者) および/または代理人は、欠落または不明確なデータに関して主任研究者から連絡を受けます。

最初の患者登録から12か月後に中間分析が実施され、登録率、初期結果、および研究の全体的な進捗と完全性を反映するその他の要因が評価されます。

データモニタリング臨床委員会

データの精度の監視は、前述のように主任研究者または代表者によって行われます (データのレビューを参照)。 このタスクには、外部の臨床委員会は考慮されません。

議定書の修正

研究目的、研究デザイン、患者集団、サンプルサイズ、研究手順、または重要な管理上の側面の変更を含む、研究の実施、患者の潜在的な利益に影響を与える可能性がある、または患者の安全に影響を与える可能性のあるプロトコルの変更には、議定書の正式な修正。 プロトコルの修正は、倫理委員会、スポンサー、およびすべての参加センターに通知されます。

倫理と普及

このプロトコルは、臨床安全データ管理に関する ICH ガイドラインおよび 2016 年 EMA/CHMP/ICH/135/1995 の優れた臨床実践のためのガイドライン E6(R2) に従って、臨床研究および優れた臨床実践のための標準的な倫理原則に沿っています。各センターの地元の治験審査委員会（IRB）によって審査および承認されなければなりません。

インフォームドコンセントフォーム

VTと診断された参加センターの1つで外来患者または入院患者として入院した被験者は、研究への参加について精査されます。 適格基準に従って試験に参加するのに適していると見なされた患者は、試験への登録についてインフォームドコンセントを求められます。 参加を希望し、SHD と診断された患者は、プロトコルに従ってグループに割り当てられます。 18 歳未満の患者は、適格基準に従ってスクリーニングされません。 永続的または一時的に法的能力を欠いている患者はスクリーニングされません。 介入グループ（1および2）に参加する資格のある患者は、研究登録から1か月以内に無作為化されます。

守秘義務

研究に関連するすべての情報は、研究終了後 7 年間、研究サイトに安全に保管されます。 すべての参加者情報は、アクセスが制限されたエリアのロックされたファイル キャビネットに保管されます。 すべての実験室標本、レポート、データ収集、プロセス、および管理フォームは、参加者の機密性を維持するためにのみ、コード化された ID 番号によって識別されます。 ロケーターフォームやインフォームドコンセントフォームなど、名前またはその他の個人識別情報を含むすべての記録は、コード番号で識別される研究記録とは別に保存されます。 すべてのローカル データベースは、パスワードで保護されたアクセス システムで保護されます。

利益相反

Dr. Berruezo は Galgo Medical SL の株主であり、Siemens Healthcare から財政支援を受けています。 他の著者は、開示されたものを除いて、研究で議論された主題または資料に金銭的利益または金銭的対立のある組織または団体との他の関連する提携または金銭的関与を持っていません.

プロジェクトの開始とトスカーナ地域による財政的支援の後、データ管理、研究監視、およびコアラボ機関のために、他の研究者 (プロジェクトのために特別に雇用された有期雇用関係を持つ人員) が定義されます。

データ プロパティ

プロジェクト主任研究者は、自分のサイトのデータ セットに直接アクセスでき、要求があった場合にのみ他のサイトのデータにアクセスできます。 機密性を確保するために、プロジェクト チーム メンバーに分散されたデータは、参加者を特定する情報を隠します。

普及政策

研究結果は、フォローアップの終了後に予想される医学会議中または出版物を通じて、参加医師、紹介医師、患者、および一般の医学界に公開されます。 研究の調整センターの主任研究者は、出版のためにレポートを提出する決定を下し、すべての活動に対して最終的な権限を持ちます。