室性心动过速消融和心肌瘢痕特征与磁共振 (VOYAGE)

最新技术和初步数据

患有结构性心脏病 (SHD) 的患者患 VA 的风险增加，而 VA 可能会引发危及生命的事件，对他们来说，适当的治疗具有关键作用。 由于抗心律失常药物在降低相关死亡率方面无效或其常见副作用，其使用受到限制。 植入式心律转复除颤器 (ICD) 可以提高某些 SHD 患者的生存率，但需要 ICD 电击的复发性室性心动过速 (VT) 会降低生活质量，并可能降低患者的生存率。 此外，ICD 植入物受到急性和慢性并发症的显着风险的影响，这会降低 ICD 接受者的存活率。 导管消融是一种有效的技术，特别是对于心肌梗死后室性心动过速（心肌梗死后 VT）的管理，最近的 VANISH 试验表明，与接受导管消融的患者相比，消融减少了死亡、VT 风暴或适当的 ICD 电击的复合主要结果胺碘酮的升级。

通过血管通路将导管引入心室，可以绘制通常位于疤痕内的 VT 回路，并对负责 VAs 基质的组织进行消融。 自 90 年代以来，导管记录的信号和透视图像已被用于定位目标，但在过去十年中，技术创新的出现，如三维电解剖映射 (3D-EAM)，增强了我们识别的能力消融目标。 三维电解剖映射能够生成心脏任何部分的 3D 重建，而无需荧光镜导航。 解剖和心电图 (ECG) 数据之间的集成对于选择 VA 消融的最佳位置非常有用，并且映射系统的使用有助于减少程序、透视和射频时间。 然而，当我们决定遵循底物消融策略时，3D-EAM 的功效可能不是最佳的。 基质消融的特点是消融窦性心律或心室起搏期间识别的异常电图 (EGM)。 在最近的一项荟萃​​分析中，与稳定性 VT 的标准消融相比，使用基于底物的方法在长期随访期间室性心律失常复发和全因死亡率的综合风险较低。 然而，如果心律失常基质的均质化不完全，则疗效会大大降低。

来自心脏图像（例如心脏磁共振 (CMR) 和多探测器计算机断层扫描 (CT)）的数据的解剖 VT 基底与 EAM 的实时集成似乎提高了 VA 射频消融的疗效，并且使用来自成像的疤痕集成是一个独立的预测因素最近的论文中 MI 后 VT 导管消融后的无 VT 生存率。 然而，直到现在，EAM 系统中 CMR 和 CT 图像的集成还不能避免 EAM 耗时、通常不精确并且只允许不完整的基板修改。 基于这种考虑，我们认为图像整合不仅要考虑疤痕的位置，还要考虑其量化和表征，可以提高消融程序的效率，改善急性和慢性结果。 为此，CMR 具有关键作用，允许通过颜色编码的像素信号强度 (PSI) 图表征疤痕组织，该图与消融过程中获得的电解剖图具有高度相关性。 特别是，用 EAM 发现的 VT 峡部与 PSI 图中描绘的异质组织通道 (HTC) 的存在相关。 以前的经验表明，这些 PSI 图可以导入导航系统以帮助基板烧蚀，但前提是它们是从高空间分辨率晚期钆增强 (LGE)-CMR 图像获得的。 最近的一份出版物表明，CMR 辅助的疤痕脱通道与较低的消融需求、基质消融后较高的非诱导率以及后续 VT 复发减少有关。 简而言之，在这种体验中，目标消融部位是传导通道 (CC) 入口（即 VT isthmuses 的入口）在基底 EAM 中识别，但集成到导航系统中的 PSI 地图用于关注疤痕的特定区域。 作者发现了 23% 的假阴性（CC 证据位于 HTC 入口外）和 16% 的假阳性（仅在 PSI 地图中识别出 HTC）。 仅在 PSI 地图中识别的 HTC，与 EAM 上的 CC 不匹配，未作为消融目标。 最近，同一小组展示了使用 CMR 引导消融可能改善结果（特别是效率，但可能扩展到疗效和安全性）的结果，仅针对 HCT（所有这些）。 然而，CMR 辅助和引导消融的经验都是通过回顾性设计在单中心高容量实验室中进行的，因此我们不知道该技术在临床电生理学的现实世界中的潜在应用。

我们试图评估由 CMR 引导或辅助的 VT 消融与仅由 EAM（当今的标准方法）引导的 VT 消融的可行性、有效性、安全性和效率。

项目总体目标

该项目旨在在托斯卡纳中心之间建立一个网络，以进行疤痕相关的 VT 消融，该网络基于准确的患者选择、放射组学的解剖基质定义、通过人工智能对放射组学数据进行的定性分析以及心脏壳重建，这将用于电生理实验室，以定制特定和个性化的消融程序。 为了测试这种量身定制的方法是否可以改进我们的临床方法，我们建立了以下实验设计。 简而言之，将从急诊室、门诊诊所或其他医院到达联盟各医院的 VT 患者将接受 SHD 评估。 确诊为 SHD 的患者可以参加该研究，并将进一步评估以确定是否存在 CMR 的禁忌症。 如果他们对 CMR 有禁忌症或 CMR 图像不理想，则患者将接受 EAM 引导的 VT 消融，反之亦然，他们将被随机分配到 CMR 引导或辅助消融。 从 LGE-CMR 获得的数据将使用 ADAS-VT 软件（Galgo Medical，西班牙巴塞罗那）进行处理，这是一种人工智能套件，用于创建心室壁的 3D 多层地图。

最后，我们将有3个小组进行学习：

• 第 1 组：接受 CMR 引导的 VT 消融的患者（消融仅针对 HTC）
• 第 2 组：接受 CMR 辅助 VT 消融的患者（消融仅集中在 EAM 上的 CC，但在地图中整合了 CMR 衍生壳和疤痕投影（EAM 上有 HTC）
• 第 3 组（对照组）：有 CMR 禁忌症（或图像质量差被认为不适合进一步分析）的患者接受 EAM 引导的 VT 消融，没有任何关于疤痕（核心和边缘区域）的 CMR 数据

研究目的

评估 CMR 引导消融方法（第 1 组：疤痕内异质组织的“解剖学”通道的消融）与 CMR 辅助方法（第 2 组：“电”传导通道的消融）的可行性和可能的​​益处疤痕）和标准方法（第 3 组：在没有 CMR 帮助的情况下由电解剖系统引导的消融）在多中心托斯卡纳研究中。

主要目标（见后）

次要目标（见后）

研究设计（见后）

研究人群

将在参与该项目的 7 家托斯卡纳医院招募 103 名患有 SHD 患者的 VT 患者。

学习环境

区域医院网络，包括三级中心，拥有一支由合格的研究人员/医生组成的电生理学团队，他们在执行室性心动过速消融方面具有丰富的经验。

纳入标准（见后）

排除标准（见后）

退出研究

• 知情同意撤销
• 入组患者未满足纳入标准或存在排除标准

急性手术终点 急性成功将定义为在手术结束时无法诱发任何持续的单形性 VT。 部分成功将被认为是临床 VT 成功消融，其他单形 VT 仍可诱发。 不需要预消融诱导性。

设备编程

参与研究的所有患者，无论分组分配如何，都将按照 2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS 最佳 ICD 编程专家共识声明对 ICD 进行编程，并遵循制造商关于 VT 周期已知患者的治疗和检测的具体建议，以及治疗需要所需的任何抗心动过缓设置。 特别是，具有较低速率检测的 VT 区域应设置为比临床 VT 慢 10-20 ipm，以保证在复发诊断和治疗中具有良好的敏感性，应进行编程以减少不必要的电击。 26

药物治疗

参与研究的患者将接受抗心律失常药物和任何其他被认为是 SHD 和 VT 护理标准的药物治疗。 特别是，允许​​在入组时使用胺碘酮，但强烈建议在 1 个月的随访时停止使用，如果没有禁忌症，以避免药物相关毒性，也不要混淆主要目标的试验结果。

潜在风险

似乎没有额外的风险与参与研究有关。 风险与程序本身有关，这在知情同意书上有解释。

潜在好处

由于术前 CMR 成像，分配到两个介入组（1 和 2）的患者可能受益于可能更短的手术和更低的放射暴露以及更短的透视时间。 考虑到感兴趣的区域将由 CMR-LGE 数据确定，因此分配到第 2 组的患者将受益于整体较短的 EAM 采集阶段。 由于完全没有 EAM，分配到第 1 组的患者可以从更短的手术时间和放射暴露中获益。

此外，分配到 CMR 引导消融（第 1 组）和 CMR 辅助消融（第 2 组）的患者可以从改进的 VT 底物识别中受益。 与基于从 EAM 获得的电压图的标准技术相比，CMR 派生的 PSI 图可以改善 CC 入口定位。 我们预计改进的疤痕定义和 CC 入口定位可以显着改善底物消除，并最终获得更好的急性和长期结果。 最近未发表的数据表明，与其他组相比，第 1 组 HTC 入口处的消融可以提高急性疗效（Soto Iglesias 等人，2017 年）。 JACC EP 2020）。

研究结论

该研究将以最后入组患者的 12 个月随访结束（见样本量），每位随访 12 个月的患者将退出研究。 患者可以在他们决定的任何时间退出研究，无需任何解释。 如果在试验进行过程中出现任何伤害，首席研究员将拥有在注册的任何时间停止试验的最终权力。 研究完成后，首席研究员或代表将通知收尾地点，并将进行研究收尾访问。

研究终点（见后）

程序评估

将收集评估为研究终点（见上文）的任何变量。

生活质量评估

为了评估不同干预方法在与健康相关的生活质量变化方面的潜在差异，将在基线（消融前）和 12 个月的随访时进行 36 项简短调查 (SF-36)。

跟进

临床随访 (FU) 将包括消融手术后 1、6 和 12 个月的门诊就诊。 如果没有禁忌症，应在 1 个月的 FU 就诊时停用胺碘酮（如果使用）。

在所有后续访问中，将获取以下参数和信息：

• 身体检查
• 12导联表面心电图
• 经胸超声心动图（6 个月和 12 个月）
• ICD 询问，分析设备标​​记为 VT 或 VF 的任何事件。

VT 复发将定义为任何有记录的持续 VT（超过 30 秒）或在 ICD 检查时进行适当的 ICD 治疗。

为了评估与健康相关的生活质量的变化，将在 12 个月的随访中进行 36 项简短调查 (SF-36)。

样本量 为了检验主要假设，需要 103 名患者，具有 80% 的功效和 5% 的 1 类错误，考虑到 50% 的第 1-2 组（低风险）、50% 的第 3 组（高风险）、16% 的低风险患者在 12 个月时 VT 复发的可能性和 HR（高风险/低复发风险）为 2,75（Cox PH，2 侧相等）的高风险患者的可能性为 44%。

筛选阶段

所有转诊或直接在参与中心之一进行 VT 评估的患者都将接受消融和研究参与筛查。 结构性心脏病的存在将根据过去的病史和患者评估期间进行的可用成像进行评估，例如超声心动图、心脏 CT 或既往 CMR。

注册程序 - 招聘和议程

所有参与中心都是其医疗保健网络内 VT 消融的转诊中心。 所有给予参与知情同意并符合纳入资格标准的患者将连续入组。 我们希望在 2 年内纳入所有患者。 最后一名纳入患者的 12 个月随访信息应在首次纳入后大约 3 年可用。 将对筛选数据库进行每月评估，以增加注册程序。

组别分配

根据合并症、设备 MRI 兼容性和接受检查的意愿被认为适合 CMR 的患者将被随机分配到第 1 组和第 2 组。有资格参加研究但不适合 CMR 或 CMR 图像较差的患者将被分配到第 1 组和第 2 组。 3.

随机化

将使用应用程序“Randomizer for Clinical Trial Lite”或等效的基于网络的平台以 1:1 的方式对接受 CMR 的患者（第 1 组和第 2 组）进行随机化。 研究的科学协调员或代表应是随机化的唯一负责人，并将在所有新招募时与其联系。

失明

不需要患者失明。

留学手续

常规基线分析、临床访视、12 导联心电图、经胸超声心动图、经食管超声心动图、心脏 CT、CMR（如果可能）、VT 消融。 患者将住院接受消融手术，并可能在住院期间接受临床管理认为必要的任何临床、影像学或实验室检查。

数据采集

主要研究者或代表负责收集电子病例报告表 (eCRF) 上的数据。 首席调查员或代表将审核 eCRF 上的所有数据，并签名以确认他已审核收集到的数据。 原始匿名纸质支持表格将以安全的方式存储在每个参与中心。 匿名代码将由当地首席调查员以安全的方式存储。 访问在线研究数据 (eCRF) 将通过密码进行限制。 此外，中心协调员只能访问自己中心的数据。 纸质文件将物理保存至研究完成后 5 年

数据管理

源文件应在整个临床调查过程中由调查现场团队创建和维护。 eCRF 上报告的数据应源自这些源文件并与其保持一致，任何差异均应以书面形式解释。 eCRF 应由主要研究者或委托研究者签名并注明日期。 对纸质 CRF 上报告的数据进行的任何更改或更正都应注明日期、签名并在必要时进行解释，并且不得遮盖原始条目。

文件和数据的可追溯性

研究者应确保在 eCRF 和所有要求的报告中向主要研究者报告的数据的准确性、完整性、易读性和及时性。 当保留原始源文件的副本以及原始电子源文件的打印件时，应由调查现场团队的一名成员签名并注明日期，并声明它是原始源文件的真实复制品。

协议偏差

协议偏离被定义为不遵守协议的情况。 以下情况被视为协议偏差，必须适当记录：

1. 分配到第 1 组或第 2 组且 CMR 质量良好的患者未在其预定义组中接受治疗。
2. 分配到对照组的患者接受高质量的 CMR，用于规划消融策略。
3. 分配到对照组的患者接受了高质量的 CMR，并最终接受了 CMR 引导或辅助消融。
4. 胺碘酮在 1 个月随访时未停药。
5. 如前所述，ICD 并未按照指南进行编程。
6. 没有 SHD 或存在其他排除标准的患者被纳入研究。

调查员将需要遵守调查计划、签署的调查员协议、适用的国家或地方法律法规，以及适当的道德委员会或适用的监管机构要求的任何条件。 所有偏差的报告将通过电子病例报告表 (e-CRF) 应用程序进行。 如果主要研究者确定重复方案偏离，临床研究助理或临床代表将尝试通过以下一项或多项行动确保合规性：1) 通过电话联系研究者，或 2) 联系研究者写作。

统计数据

所有适用的统计测试都将是双侧的，并将使用 5% 的显着性水平进行。 如果连续变量不是正态分布，则连续变量将报告为平均值±标准偏差或中位数（如果数据偏斜，则为范围或四分位数范围）；如果正态分布，将使用 Student's t 检验比较这些变量，如果正态分布则使用 Aspin-Welch 检验，使用方差比 F 检验证明不等方差，或者如果不是正态分布则使用 Mann-Whitney U 检验。 分类变量将表示为总数（百分比），并通过卡方检验进行比较。 至于主要终点，数据将根据意向治疗原则进行分析。 无室性心律失常的生存期将使用首次事件发生时间分析和 Logrank 检验和 Kaplan-Meier 累积事件率进行评估。 将执行多变量 Cox 比例风险模型以研究基线特征在预测消融结果中的影响。

事件定义

不良事件：临床试验参与者发生的任何不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系。

不良反应：对研究性治疗的任何不良反应或意外反应。

严重不良事件：任何不良的医疗事件

• 结果死亡
• 有生命危险
• 需要住院治疗或导致现有住院时间延长
• 导致持续或严重的残疾/无能力，
• 可能导致先天性异常/出生缺陷，或
• 需要干预以防止永久性损伤或损坏。

事件登记和因果关系

所有由研究者判断为与研究治疗有因果关系的合理可能性的不良事件都符合不良反应的条件。 “合理的因果关系”一词通常是指有证据或论据表明存在因果关系。

事件报告

任何不良事件都将存储在eCRF中，并根据ICH临床安全数据管理指南和2016 EMA/CHMP/ICH/135/1995良性指南报告给主要研究者、当地机构审查委员会和伦理委员会临床实践 E6(R2)。

资金

根据“Bando Ricerca Salute 2018 - D.D n.975, 16/1/2020”，该项目将获得唯一赞助商 Regione Toscana 的政府资助。

赞助商的角色（托斯卡纳地区）

根据 Regional Law 20/2009，该研究项目已经经过发起人的初步评估和批准，并将在初步阶段、注册期间和研究完成后接受进一步审查。 技术财务报告将在注册中期和研究完成后提交给赞助商。

主办方不会在患者选择和试验管理中发挥任何作用。

保险

试验保险将为临床试验的赞助商/组织者提供保护，涵盖他们在试验参与者受伤时支付赔偿的法律责任。 保险费用的覆盖范围包含在从赞助商收到的资金预算中。

数据审查

将通过审查研究者提交的 e-CRF 来监控临床研究。 将进行以下活动：

• 主要研究者或代表收到所有 e-CRF 后，将对其完整性和准确性进行审查。
• 首席调查员将就任何缺失或不清楚的数据联系调查员（共同调查员）和/或代表。

自首次患者入组后 12 个月后将进行中期分析，以评估入组率、初始结果和其他反映研究整体进展和完整性的因素。

数据监测临床委员会

如前所述，数据准确性的监测将由首席调查员或代表执行（参见数据审查）。 此任务不考虑外部临床委员会。

议定书修正案

对方案的任何修改可能会影响研究的进行、患者的潜在利益或可能影响患者的安全，包括研究目标、研究设计、患者人群、样本量、研究程序或重要管理方面的变化将需要议定书的正式修正案。 对协议的任何修改都将通知伦理委员会、申办者和所有参与中心。

伦理与传播

根据 ICH 临床安全数据管理指南和 2016 EMA/CHMP/ICH/135/1995 良好临床实践指南 E6(R2)，该协议符合临床研究和良好临床实践的标准伦理原则，以及必须由每个中心的当地机构审查委员会 (IRB) 审查和批准。

知情同意书

在诊断为 VT 的参与中心之一以门诊或住院身份入院的任何受试者都将被仔细检查是否参与研究。 根据资格标准被认为适合参加试验的患者将被征求参与研究的知情同意书。 愿意参加并被诊断患有 SHD 的患者将根据协议分配到一个组。 根据资格标准，将不会对 18 岁以下的患者进行筛查。 将不会对永久或暂时缺乏法律行为能力的患者进行筛查。 有资格加入干预组（1 和 2）的患者将在研究登记后 1 个月内随机分组。

保密

所有与研究相关的信息将在研究结束后最多 7 年内安全地存储在研究地点。 所有参与者信息都将存储在访问受限区域的上锁文件柜中。 所有实验室标本、报告、数据收集、流程和管理表格都将由编码 ID 号标识，仅用于维护参与者的机密性。 所有包含姓名或其他个人标识符的记录，例如定位器表格和知情同意书，将与代码编号标识的研究记录分开存储。 所有本地数据库都将使用受密码保护的访问系统进行保护。

利益冲突

Berruezo 博士是 Galgo Medical SL 的股东，并获得了西门子医疗的财务支持。 除了披露的内容外，其他作者与研究中讨论的主题或材料没有任何其他相关从属关系或财务关系，与任何组织或实体有财务利益或财务冲突。

在托斯卡纳地区开始项目和财务覆盖后，将确定其他研究人员（专门为项目聘用的具有固定期限雇佣关系的人员）进行数据管理、研究监控和核心实验室机构。

数据属性

项目负责人调查员将可以直接访问他们自己网站的数据集，并且只能根据请求访问其他网站的数据。 为确保机密性，分散给项目团队成员的数据将不会显示任何识别参与者的信息。

传播政策

预计在随访结束后，研究结果将在医学大会期间或通过出版物向参与医师、转诊医师、患者和一般医学界公布。 研究协调中心的首席研究员将决定提交报告以供发表，并对所有活动拥有最终决定权。