Ventriculaire tachycardie-ablatie en myocardiale littekenkarakterisering met magnetische resonantie (VOYAGE)

State of the art en voorlopige gegevens

Patiënten met structurele hartziekte (SHD) lopen een verhoogd risico op VA's die levensbedreigende gebeurtenissen kunnen bevorderen, voor wie een juiste behandeling een cruciale rol speelt. Het gebruik van anti-aritmica is beperkt vanwege hun ineffectiviteit bij het verminderen van gerelateerde mortaliteit of hun vaak voorkomende bijwerkingen. Een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) kan de overleving van een bepaalde groep patiënten met SHD verbeteren, maar recidiverende ventriculaire tachycardie (VT) waarvoor ICD-schokken nodig zijn, vermindert de kwaliteit van leven en waarschijnlijk de overleving van de patiënt. Bovendien wordt het ICD-implantaat beïnvloed door een merkbaar risico op acute en chronische complicaties, die de overleving van de ICD-ontvanger kunnen verminderen. Katheterablatie is een effectieve techniek, met name voor de behandeling van post-myocardinfarct ventriculaire tachycardie (post-myocardinfarct VT) en de recente VANISH-studie toonde aan dat ablatie de samengestelde primaire uitkomst van overlijden, VT-storm of geschikte ICD-schokken verminderde in vergelijking met patiënten met een escalatie van amiodaron.

De introductie van een katheter in de ventriculaire kamers via een vasculaire toegang, maakt het mogelijk om het VT-circuit dat zich gewoonlijk in het litteken bevindt in kaart te brengen en een ablatie uit te voeren van het weefsel dat verantwoordelijk is voor het VA-substraat. De signalen die door de katheter worden geregistreerd en de fluoroscopiebeelden worden al sinds de jaren 90 gebruikt om het doel te lokaliseren, maar in het laatste decennium heeft de opkomst van technologische innovaties, zoals driedimensionale elektro-anatomische mapping (3D-EAM), ons vermogen verbeterd om ablatie doelen. Driedimensionale elektro-anatomische mapping maakt het mogelijk om een ​​3D-reconstructie van elk deel van het hart te genereren zonder fluoroscopische navigatie. Integratie tussen anatomische en elektrocardiografische (ECG) gegevens is erg handig bij het kiezen van een optimale locatie voor VA-ablatie, en het gebruik van mappingsystemen heeft bijgedragen aan het verkorten van procedurele, fluoroscopie- en radiofrequentietijd. De doeltreffendheid van 3D-EAM kan echter suboptimaal zijn wanneer we besluiten om een ​​strategie van substraatablatie te volgen. Substraatablatie wordt gekenmerkt door een ablatie van abnormale elektrogrammen (EGM's) die worden geïdentificeerd tijdens sinusritme of ventriculaire stimulatie. In een recente meta-analyse was het gecombineerde risico op recidief van ventriculaire aritmie en mortaliteit door alle oorzaken tijdens langdurige follow-up lager bij gebruik van een substraatgebaseerde benadering in vergelijking met standaardablatie van stabiele VT. De werkzaamheid was echter sterk verminderd als de homogenisatie van het aritmische substraat onvolledig was.

Real-time integratie van anatomisch VT-substraat van gegevens afkomstig van cardiale beeldvorming zoals cardiale magnetische resonantie (CMR) en multidetector computertomografie (CT) met EAM lijkt de effectiviteit van VA radiofrequente ablaties te verbeteren en het gebruik van littekenintegratie van beeldvorming was een onafhankelijke voorspeller van VT-vrije overleving na katheterablatie in post-MI VT in recente artikelen. De integratie van CMR- en CT-beelden in het EAM-systeem heeft tot nu toe echter niet kunnen voorkomen dat een EAM tijdrovend, vaak onnauwkeurig en slechts een onvolledige aanpassing van het substraat mogelijk maakt. Op basis van deze overweging dachten we dat een beeldintegratie waarbij niet alleen rekening wordt gehouden met de locatie van het litteken, maar ook met de kwantificering en karakterisering ervan, de efficiëntie van de ablatieprocedure zou kunnen verhogen, met een verbetering van de acute en chronische uitkomst. Voor dit doel speelt CMR een cruciale rol, waardoor het littekenweefsel kan worden gekarakteriseerd via kleurgecodeerde pixelsignaalintensiteitskaarten (PSI) die een hoge correlatie hebben met de elektroanatomische kaarten die tijdens de ablatieprocedures zijn verkregen. In het bijzonder correleerden de VT landengten gevonden met de EAM met de aanwezigheid van heterogene weefselkanalen (HTC's) afgebeeld in de PSI-kaarten. Eerdere ervaringen hebben aangetoond dat deze PSI-kaarten in het navigatiesysteem kunnen worden geïmporteerd om substraatablatie te helpen, maar alleen als ze zijn verkregen van late gadoliniumverbetering (LGE) -CMR-afbeeldingen met hoge ruimtelijke resolutie. Een recente publicatie toonde aan dat CMR-ondersteunde littekenverwijdering geassocieerd was met een lagere behoefte aan ablatietoediening, hogere niet-induceerbaarheidspercentages na substraatablatie en minder VT-recidieven in de follow-up. Kortom, in deze ervaring waren de beoogde ablatieplaatsen de ingangen van geleidende kanalen (CC) (d.w.z. ingangen van VT-landengten) geïdentificeerd in de substraat-EAM, maar PSI-kaarten geïntegreerd in het navigatiesysteem werden gebruikt om te focussen op specifieke delen van het litteken. De auteurs vonden 23% van de fout-negatieven (CC-bewijs buiten de HTC-ingangen) en 16% van de fout-positieven (HTC's alleen geïdentificeerd op PSI-kaarten). De HTC's die alleen in de PSI-kaarten werden geïdentificeerd, zonder te matchen met een CC op de EAM, waren niet het doelwit voor ablatie. Zeer recent presenteerde dezelfde groep resultaten over een mogelijke verbetering van het resultaat (met name de efficiëntie, maar waarschijnlijk met uitbreiding naar werkzaamheid en veiligheid) met behulp van een CMR-geleide ablatie, gericht op alleen de HCT's (allemaal). Beide ervaringen met CMR-ondersteunde en geleide ablatie waren echter uitgevoerd met een retrospectief ontwerp en in een single-center hoogvolumelaboratorium, en om deze reden kennen we de potentiële toepassing van deze techniek in de echte wereld van klinische elektrofysiologie niet.

We probeerden de haalbaarheid, werkzaamheid, veiligheid en efficiëntie te evalueren van een VT-ablatie geleid of ondersteund door CMR in vergelijking met VT-ablatie alleen geleid door EAM (tegenwoordig standaardbenadering).

Algemeen doel van het project

Het project beoogt de ontwikkeling van een netwerk tussen Toscaanse centra voor littekengerelateerde VT-ablatie, gebaseerd op een nauwkeurige selectie van patiënten, een anatomische substraatdefinitie met radiomics, een kwalitatieve analyse van de radiomische gegevens via een kunstmatige intelligentie met een cardiale schaalreconstructie die worden gebruikt in het elektrofysiologisch laboratorium om een ​​specifieke en gepersonaliseerde ablatieprocedure op maat te maken. Om te testen of deze op maat gemaakte aanpak onze klinische aanpak zou kunnen verbeteren, hebben we het volgende experimentele ontwerp gebouwd. In het kort, patiënten met VT die in elk ziekenhuis van het consortium aankomen vanuit de spoedeisende hulp, de polikliniek of andere ziekenhuizen, zullen worden beoordeeld op SHD. Patiënten met een bevestigde diagnose van SHD kunnen in het onderzoek worden opgenomen en zullen verder worden geëvalueerd om te bepalen of er geen contra-indicaties zijn voor CMR. Als ze contra-indicaties hebben voor CMR of als CMR-beelden niet optimaal zijn, ondergaan de patiënten EAM-geleide VT-ablatie, vice versa worden ze gerandomiseerd naar een CMR-geleide of -ondersteunde ablatie. Gegevens verkregen van LGE-CMR zullen worden verwerkt met de ADAS-VT-software (Galgo Medical, Barcelona, ​​Spanje), een suite voor kunstmatige intelligentie die wordt gebruikt om een ​​3D-meerlaagse kaart van de ventriculaire wand te maken.

Aan het einde zullen we 3 groepen hebben om te studeren:

• Groep 1: patiënten die CMR-geleide VT-ablatie ondergaan (ablatie alleen gericht op HTC's)
• Groep 2: patiënten die CMR-ondersteunde VT-ablatie ondergaan (ablatie alleen gericht op CC's op EAM, maar met integratie van CMR-afgeleide schaal in de kaart en met littekenprojectie (met HTC's op de EAM)
• Groep 3 (controle): patiënten met een contra-indicatie voor CMR (of afbeeldingen van slechte kwaliteit die ongeschikt worden geacht voor verdere analyse) die EAM-geleide VT-ablatie ondergaan zonder enige CMR-gegevens over litteken (kern- en grenszone)

doel van de studie

Evaluatie van de haalbaarheid en het mogelijke voordeel van CMR-geleide ablatieve benadering (groep 1: ablatie van de "anatomische" kanalen van heterogeen weefsel in het litteken) in vergelijking met CMR-ondersteunde benadering (groep 2: ablatie van de "elektrische" geleidingskanalen in het litteken) litteken) en standaardbenadering (groep 3: ablatie geleid door een elektro-anatomisch systeem zonder behulp van CMR) in een multicenter Toscaanse studie.

Hoofddoel (zie hierna)

Secundaire doelstelling (zie hierna)

Onderzoeksopzet (zie hierna)

Bevolking van de studie

103 patiënten met VT bij patiënten met SHD zullen worden aangeworven in 7 Toscaanse ziekenhuizen die aan het project deelnemen.

Studie instelling

Regionaal netwerk van ziekenhuizen inclusief tertiaire centra met een elektrofysiologisch team van gekwalificeerde onderzoekers/artsen met bewezen ervaring in het uitvoeren van ventriculaire tachycardie-ablatie.

Inclusiecriteria (zie hierna)

Uitsluitingscriteria (zie hierna)

Terugtrekking uit de studie

• Geïnformeerde intrekking van toestemming
• Patiënten die deelnamen zonder aan de inclusiecriteria te voldoen of met exclusiecriteria

Eindpunten acute procedure Acuut succes wordt gedefinieerd als niet-induceerbaarheid van enige aanhoudende monomorfe VT aan het einde van de procedure. Gedeeltelijk succes wordt overwogen wanneer de klinische VT met succes is geablateerd en andere monomorfe VT's induceerbaar blijven. Pre-ablatie-induceerbaarheid is niet vereist.

Programmeren van apparaten

Alle patiënten die bij het onderzoek betrokken zijn, ongeacht de groepstoewijzing, zullen hun ICD laten programmeren volgens de consensusverklaring van HRS/EHRA/APHRS/LAHRS-experts uit 2019 over optimale ICD-programmering, volgens de specifieke aanbevelingen van de fabrikant over therapie en detectie bij patiënten bij wie de VT-cyclus bekend is , naast elke antibradycardie-instelling die nodig is voor therapeutische behoeften. Met name de VT-zone met detectie van een lagere snelheid moet worden ingesteld op 10-20 ipm langzamer dan de klinische VT om een ​​goede gevoeligheid bij recidieven te garanderen. Diagnose en therapie moeten worden geprogrammeerd om onnodige schokken te verminderen. 26

Medische therapie

Patiënten die bij het onderzoek betrokken zijn, zullen worden behandeld met anti-aritmica en elke andere medische therapie die als standaardbehandeling voor de SHD en VT wordt beschouwd. Met name het gebruik van amiodaron is toegestaan ​​bij inschrijving, maar het wordt sterk aanbevolen om het na 1 maand follow-up te stoppen, indien niet gecontra-indiceerd, om geneesmiddelgerelateerde toxiciteit te voorkomen en om de onderzoeksresultaten niet te verwarren met het primaire doel.

Potentiële risico's

Er lijken geen extra risico's verbonden te zijn aan studiedeelname. Risico's houden verband met de procedure zelf, die wordt uitgelegd op het formulier voor geïnformeerde toestemming.

Potentiële voordelen

Dankzij preprocedurele CMR-beeldvorming kunnen patiënten die zijn toegewezen aan beide interventiegroepen (1 en 2) profiteren van potentieel kortere procedures en lagere radiologische blootstelling met kortere fluoroscopietijd. Patiënten die zijn ingedeeld in groep 2 zullen baat hebben bij een over het algemeen kortere EAM-acquisitiefase, gezien het feit dat het interessegebied zal worden bepaald door CMR-LGE-gegevens. Vanwege de volledige afwezigheid van EAM zouden patiënten die zijn ingedeeld in Groep 1 baat kunnen hebben bij een nog kortere procedurele tijd en radiologische blootstelling.

Bovendien zouden patiënten die zijn toegewezen aan CMR-geleide ablatie (groep 1) en CMR-ondersteunde ablatie (groep 2) baat kunnen hebben bij verbeterde VT-substraatidentificatie. CMR-afgeleide PSI-kaarten zouden de CC-ingangslokalisatie kunnen verbeteren in vergelijking met de standaardtechniek op basis van de spanningskaart verkregen van EAM. We verwachten dat een verbeterde littekendefinitie en CC-ingangslokalisatie kunnen leiden tot een aanzienlijke verbetering van de substraateliminatie en uiteindelijk tot betere acute en langetermijnresultaten. De ablatie bij de ingang van HTC in groep 1 zou de acute werkzaamheid kunnen verbeteren in vergelijking met de andere groepen, zoals blijkt uit recente niet-gepubliceerde gegevens (Soto Iglesias et al. JACC EP 2020).

Studie conclusie

De studie wordt afgesloten met de follow-up van 12 maanden van de laatst ingeschreven patiënten (zie steekproefomvang), en elke patiënt met een follow-up van 12 maanden zal de studie verlaten. Patiënten hebben de mogelijkheid om op elk gewenst moment uit de studie te stappen zonder enige uitleg hierover. De hoofdonderzoeker heeft de uiteindelijke bevoegdheid om het onderzoek op elk moment van inschrijving stop te zetten als er tijdens de uitvoering van het onderzoek schade aan het licht komt. Zodra het onderzoek is voltooid, zal de hoofdonderzoeker of afgevaardigde de locatie van de beëindiging op de hoogte stellen en zal er een studieafsluitingsbezoek worden gebracht.

Onderzoekseindpunt (zie hierna)

Procedurele evaluatie

Alle variabelen die zijn geëvalueerd als eindpunt van de studie (zie hierboven) zullen worden verzameld.

Beoordeling van de kwaliteit van leven

Om mogelijke verschillen tussen verschillende interventionele benaderingen in gezondheidsgerelateerde veranderingen in de kwaliteit van leven te evalueren, zal de 36-item Short Form Survey (SF-36) worden afgenomen bij baseline (vóór ablatie) en bij het follow-upbezoek na 12 maanden.

Opvolgen

Klinische follow-up (FU) omvat polikliniekbezoeken 1, 6 en 12 maanden na de ablatieprocedure. Als er geen contra-indicaties zijn, moet amiodaron (indien gebruikt) worden gestopt bij het FU-bezoek van 1 maand.

Bij alle vervolgbezoeken worden de volgende parameters en informatie genomen:

• Fysiek onderzoek
• Oppervlakte-ECG met 12 afleidingen
• Transthoracale echocardiografie (na 6 en 12 maanden)
• ICD-ondervraging, analyse van elke gebeurtenis die door het apparaat als VT of VF is gemarkeerd.

VT-recidief wordt gedefinieerd als elke gedocumenteerde aanhoudende VT (meer dan 30 s) of geschikte ICD-therapie bij ICD-controle.

Om veranderingen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen, zal de 36-item Short Form Survey (SF-36) worden afgenomen tijdens het 12 maanden durende follow-upbezoek.

Steekproefomvang Om de primaire hypothese te testen, zijn 103 patiënten nodig met 80% power en 5% type 1-fout, rekening houdend met 50% van groep 1-2 (laag risico), 50% van groep 3 (hoog risico), 16% van waarschijnlijkheid van VT-recidieven na 12 maanden bij patiënten met een laag risico en 44% van de waarschijnlijkheid bij patiënten met een hoog risico met HR (hoog risico/laag risico op recidieven) van 2,75 (Cox PH, 2-zijdige gelijkheid).

Screening fase

Alle patiënten die worden doorverwezen naar of direct worden geëvalueerd in een van de deelnemende centra voor VT, worden gescreend op ablatie en op deelname aan het onderzoek. De aanwezigheid van structurele hartaandoeningen zal worden beoordeeld op basis van de medische geschiedenis in het verleden en de beschikbare beeldvorming die is uitgevoerd tijdens de evaluatie van de patiënt, zoals echocardiografie, cardiale CT of eerdere CMR.

Inschrijfprocedure - Werving en agenda

Alle deelnemende centra zijn verwijzingscentra voor VT-ablatie binnen hun gezondheidszorgnetwerk. Alle patiënten die geïnformeerde toestemming geven voor deelname en voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor opname, worden achtereenvolgens ingeschreven. We verwachten alle patiënten binnen een periode van 2 jaar te includeren. De follow-upinformatie over 12 maanden van de laatst opgenomen patiënt moet ongeveer 3 jaar na de eerste opname beschikbaar zijn. Een maandelijkse beoordeling van de screeningdatabase zal worden uitgevoerd om de inschrijvingsprocedure te versnellen.

Groepstoewijzing

Patiënten die geschikt worden geacht voor CMR op basis van comorbiditeit, MRI-compatibiliteit van het apparaat en bereidheid om het onderzoek te ondergaan, worden willekeurig toegewezen aan groep 1 en 2. Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, maar niet geschikt zijn voor CMR of met slechte CMR-beelden, worden toegewezen aan Groep 3.

Randomisatie

Randomisatie zal worden uitgevoerd bij patiënten die CMR ondergaan (Groep 1 en 2) op een 1:1 manier met behulp van de app "Randomizer for Clinical Trial Lite" of een gelijkwaardig webgebaseerd platform. De wetenschappelijke coördinator van de studie of een afgevaardigde moet de enige verantwoordelijke zijn voor randomisatie en er zal contact worden opgenomen bij alle nieuwe aanwervingen.

Blindheid

Blindheid van patiënten is niet vereist.

Studie procedures

Routinematige basislijnanalyse, klinisch bezoek, ECG met 12 afleidingen, transthoracale echocardiografie, transoesofageale echocardiografie, cardiale CT, CMR (indien mogelijk), VT-ablatie. Patiënten worden in het ziekenhuis opgenomen voor de ablatieprocedure en kunnen tijdens hun verblijf elk klinisch, beeldvormend of laboratoriumonderzoek ondergaan dat noodzakelijk wordt geacht voor klinische behandeling.

Gegevensverzameling

De hoofdonderzoeker of afgevaardigde is verantwoordelijk voor de gegevensverzameling op de elektronische Case Report Forms (eCRF's). De hoofdonderzoeker of gedelegeerde beoordeelt alle gegevens op de eCRF's en tekent om te bevestigen dat hij de verzamelde gegevens heeft beoordeeld. Originele geanonimiseerde papieren ondersteuningsformulieren worden op een veilige plaats en op een veilige manier bewaard in elk deelnemend centrum. Anonimiseringscodes worden door de lokale hoofdonderzoeker op een veilige manier bewaard. De toegang tot de online studiegegevens (eCRF's) wordt beperkt door middel van wachtwoorden. Daarnaast hebben centrumcoördinatoren alleen toegang tot de gegevens van hun eigen centrum. Papieren dossiers worden tot 5 jaar na afronding van het onderzoek fysiek bewaard

Gegevensbeheer

Brondocumenten worden tijdens het klinische onderzoek opgesteld en onderhouden door het team van de onderzoekslocatie. De gegevens die op de eCRF's worden gerapporteerd, moeten zijn afgeleid van en consistent zijn met deze brondocumenten, en eventuele discrepanties moeten schriftelijk worden toegelicht. De eCRF's worden ondertekend en gedateerd door de hoofdonderzoeker of een gedelegeerd onderzoeker. Elke wijziging of correctie van gegevens die op een papieren CRF worden gerapporteerd, moet worden gedateerd, geparafeerd en indien nodig worden toegelicht, en mag de oorspronkelijke invoer niet verdoezelen.

Traceerbaarheid van documenten en gegevens

De onderzoeker zorgt voor nauwkeurigheid, volledigheid, leesbaarheid en tijdigheid van de aan de hoofdonderzoeker gerapporteerde gegevens op de eCRF's en in alle vereiste rapporten. Wanneer kopieën van het originele brondocument en afdrukken van originele elektronische brondocumenten worden bewaard, moeten deze worden ondertekend en gedateerd door een lid van het team van de onderzoekslocatie met een verklaring dat het een waarheidsgetrouwe reproductie is van het originele brondocument.

Protocolafwijking

Een protocolafwijking wordt gedefinieerd als een situatie waarin er niet wordt voldaan aan het protocol. De volgende situaties worden beschouwd als protocolafwijkingen en moeten naar behoren worden gedocumenteerd:

1. Patiënt ingedeeld in Groep 1 of 2 en met een CMR van goede kwaliteit wordt niet behandeld in zijn vooraf gedefinieerde groep.
2. Patiënt die is toegewezen aan de controlegroep, ondergaat CMR van goede kwaliteit, die wordt gebruikt om de ablatiestrategie te plannen.
3. Patiënt toegewezen aan controlegroep ondergaan CMR van goede kwaliteit en uiteindelijk een CMR-geleide of ondersteunde ablatie.
4. Amiodaron wordt niet stopgezet na 1 maand follow-up.
5. ICD is niet geprogrammeerd volgens richtlijnen, zoals eerder vermeld.
6. Patiënt zonder SHD, of met andere uitsluitingscriteria, wordt in het onderzoek opgenomen.

Onderzoekers zullen zich moeten houden aan het onderzoeksplan, de ondertekende onderzoekersovereenkomst, de toepasselijke nationale of lokale wet- en regelgeving en alle voorwaarden die zijn vereist door de toepasselijke ethische commissies of toepasselijke regelgevende instanties. De rapportage van alle afwijkingen zal worden uitgevoerd via de toepassing Electronic Case Report Form (e-CRF). In het geval van herhaalde afwijking van het protocol, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker, zal een klinisch onderzoeksmedewerker of klinische vertegenwoordiger proberen naleving te verzekeren door een of meer van de volgende acties: 1) telefonisch contact opnemen met de onderzoeker, of 2) contact opnemen met de onderzoeker in schrijven.

Statistieken

Alle toepasselijke statistische tests zijn tweezijdig en worden uitgevoerd met een significantieniveau van 5%. Continue variabelen worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie, of mediaan (bereik of interkwartielbereik als gegevens scheef zijn) indien niet normaal verdeeld; deze variabelen worden vergeleken met Student's t-toets indien normaal verdeeld, Aspin-Welch-toets indien normaal verdeeld met ongelijke variantie aangetoond met Variance-ratio F-toets, of Mann-Whitney U-toets indien niet normaal verdeeld. Categorische variabelen worden uitgedrukt als totaal aantal (percentage) en worden vergeleken met een chikwadraattoets. Wat het primaire eindpunt betreft, zullen de gegevens worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. Overleven zonder ventriculaire aritmie zal worden geëvalueerd met behulp van een tijd-tot-eerste-gebeurtenisanalyse met de Logrank-test en de Kaplan-Meier cumulatieve gebeurtenisfrequentie. Er zal een multivariabel Cox-model met proportionele risico's worden uitgevoerd om de effecten van basiskarakteristieken bij het voorspellen van ablatieresultaten te onderzoeken.

Evenement definities

Bijwerking: elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer aan een klinische proef die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met de behandeling.

Bijwerking: elke ongewenste of onbedoelde reactie op een onderzoekstherapie.

Ernstig ongewenst voorval: elk ongewenst medisch voorval dat

• Resulteert in de dood
• Is levensgevaarlijk
• Vereist intramurale ziekenhuisopname of veroorzaakt verlenging van bestaande ziekenhuisopname
• Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid,
• Kan een aangeboren afwijking/geboorteafwijking hebben veroorzaakt, of
• Vereist tussenkomst om blijvende waardevermindering of schade te voorkomen.

Gebeurtenisregistratie en oorzakelijk verband

Alle ongewenste voorvallen die door een onderzoeker worden beoordeeld als een redelijke mogelijkheid van een oorzakelijk verband met een onderzoekstherapie, zouden als bijwerking worden aangemerkt. De uitdrukking "redelijk oorzakelijk verband" betekent in het algemeen dat er bewijs of argumenten zijn om een ​​oorzakelijk verband te suggereren.

Gebeurtenisrapportage

Elke bijwerking wordt opgeslagen in het eCRF en gerapporteerd aan de hoofdonderzoeker, de lokale Institution Review Board en de Ethics Committee in overeenstemming met de ICH-richtlijn voor het beheer van klinische veiligheidsgegevens en de 2016 EMA/CHMP/ICH/135/1995 Guideline for good praktijk E6(R2).

Financiering

Het project zal overheidsfinanciering ontvangen van de enige sponsor Regione Toscana volgens de "Bando Ricerca Salute 2018 - D.D n.975, 16/1/2020".

Rol van de sponsor (Toscaanse regio)

Volgens regionale wet 20/2009 heeft het onderzoeksproject al een eerste evaluatie en goedkeuring door de sponsor ondergaan en zal het verder worden onderzocht tijdens de voorbereidende fase, tijdens de inschrijving en na voltooiing van de studie. Technische financiële rapporten worden ingediend bij de sponsor halverwege de inschrijving en na voltooiing van de studie.

De sponsor zal geen enkele rol spelen bij de selectie van patiënten en bij het beheer van de studie.

Verzekering

Een Trials-verzekering biedt bescherming aan de sponsors/organisatoren van klinische studies en dekt hun wettelijke aansprakelijkheid om schadevergoeding te betalen in het geval van een verwonding van een proefdeelnemer. De dekking van de verzekeringskosten is opgenomen in het budget van de financiering die van de sponsor wordt ontvangen.

Beoordeling van gegevens

Het klinisch onderzoek zal worden gecontroleerd door het door de onderzoekers ingediende e-CRF te bekijken. De volgende activiteiten zullen plaatsvinden:

• Alle e-CRF's worden na ontvangst door de hoofdonderzoeker of afgevaardigde gecontroleerd op volledigheid en nauwkeurigheid.
• De onderzoeker (mede-onderzoeker) en/of gedelegeerde zal door de hoofdonderzoeker worden gecontacteerd met betrekking tot ontbrekende of onduidelijke gegevens.

Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd na 12 maanden na de eerste patiëntinschrijving om het inschrijvingspercentage, de eerste resultaten en andere factoren te evalueren die de algehele voortgang en integriteit van het onderzoek weerspiegelen.

Klinische commissie voor Data Monitoring

De monitoring van de nauwkeurigheid van de gegevens zal worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker of afgevaardigde, zoals eerder vermeld (zie beoordeling van de gegevens). Voor deze taak komt geen externe klinische commissie in aanmerking.

Protocolwijzigingen

Alle wijzigingen aan het protocol die van invloed kunnen zijn op de uitvoering van het onderzoek, het potentiële voordeel voor de patiënt of de veiligheid van de patiënt, inclusief wijzigingen in de onderzoeksdoelstellingen, het onderzoeksontwerp, de patiëntenpopulatie, de omvang van de steekproeven, de onderzoeksprocedures of belangrijke administratieve aspecten, vereisen een formele wijziging van het protocol. Elke wijziging van het protocol zal worden meegedeeld aan de ethische commissie, aan de sponsor en aan alle deelnemende centra.

Ethiek en disseminaties

Dit protocol is in overeenstemming met de standaard ethische principes voor klinisch onderzoek en goede klinische praktijken volgens de ICH-richtlijn voor gegevensbeheer van klinische veiligheid en de 2016 EMA/CHMP/ICH/135/1995-richtlijn voor goede klinische praktijken E6(R2), en moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de lokale institutionele beoordelingsraad (IRB) van elk centrum.

Geïnformeerd toestemmingsformulier

Elke proefpersoon die als poliklinisch of intramuraal wordt opgenomen in een van de deelnemende centra met de diagnose VT, zal worden onderzocht op deelname aan de studie. Patiënten die geschikt worden geacht om deel te nemen aan het onderzoek op basis van geschiktheidscriteria, zullen geïnformeerde toestemming worden gevraagd voor deelname aan het onderzoek. Patiënten die bereid zijn deel te nemen en bij wie SHD is vastgesteld, worden volgens het protocol in een groep ingedeeld. Patiënten jonger dan 18 jaar worden niet gescreend op basis van geschiktheidscriteria. Patiënten die permanent of tijdelijk handelingsonbekwaam zijn, worden niet gescreend. Patiënten die in aanmerking komen om lid te worden van een interventionele groep (1 en 2) zullen binnen 1 maand na inschrijving voor de studie gerandomiseerd worden.

Vertrouwelijkheid

Alle studiegerelateerde informatie wordt tot 7 jaar na het einde van de studie veilig opgeslagen op de onderzoekslocatie. Alle deelnemersinformatie wordt opgeslagen in afgesloten archiefkasten in gebieden met beperkte toegang. Alle laboratoriumspecimens, rapporten, gegevensverzameling, proces- en administratieve formulieren worden alleen geïdentificeerd door een gecodeerd ID-nummer om de vertrouwelijkheid van de deelnemers te behouden. Alle records die namen of andere persoonlijke identificatiegegevens bevatten, zoals locator-formulieren en formulieren voor geïnformeerde toestemming, worden gescheiden opgeslagen van onderzoeksrecords die worden geïdentificeerd door een codenummer. Alle lokale databases worden beveiligd met toegangssystemen die met een wachtwoord zijn beveiligd.

Belangenverstrengeling

Dr. Berruezo is aandeelhouder van Galgo Medical SL en heeft financiële steun ontvangen van Siemens Healthcare. De andere auteurs hebben geen andere relevante banden met of financiële betrokkenheid bij een organisatie of entiteit met een financieel belang in of een financieel conflict met het onderwerp of de materialen die in het onderzoek worden besproken, afgezien van de openbaar gemaakte materialen.

Na de start van het project en financiële dekking door de regio Toscane, zullen andere onderzoekers worden gedefinieerd (personeel met arbeidsrelaties voor bepaalde tijd die speciaal voor het project zijn ingehuurd) voor gegevensbeheer, studiemonitoring en Core Lab-instelling.

Gegevens eigendom

Hoofdonderzoekers van het project hebben directe toegang tot de datasets van hun eigen site en hebben alleen op verzoek toegang tot de gegevens van andere sites. Om de vertrouwelijkheid te waarborgen, zullen gegevens die worden verspreid onder projectteamleden, worden verblind voor identificerende deelnemersinformatie.

Verspreidingsbeleid

De onderzoeksresultaten zullen worden vrijgegeven aan de deelnemende artsen, verwijzende artsen, patiënten en de algemene medische gemeenschap tijdens medische congressen of via publicatie, verwacht na het einde van de follow-up. De hoofdonderzoeker van het coördinerende centrum van de studie neemt de beslissing om het rapport in te dienen voor publicatie en heeft de uiteindelijke zeggenschap over alle activiteiten.